发布时间：2021-06-08 热度：

　　任何影响药物纯度的物质统称为杂质。在药物研发中杂质的研究贯穿其整个阶段，是保证药品质量的重要内容。药品中的杂质分类通常有四种方法：①按理化性质分类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。②按来源分类：工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。③按毒性分类：毒性杂质和普通杂质等。④按化学结构分类：其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。杂质的存在对药物的安全性和有效性有很大的影响，如何制定杂质的限度也是药物研发过程中一个非常敏感的问题。

　　药品的开发需遵循三个原则：安全、有效和质量可控。因此，在制订质量标准中杂质的限度时，首先应从安全性和有效性方面考虑，尤其对具有药理活性或毒性的杂质，要严格控制其限度。其次，应考虑生产的可行性及批与批之间的正常波动，以及药物本身的稳定性。在保证安全和有效的前提下，根据工艺的波动情况制定合理的限度。此外，在药物研发过程中不同药物或者同一药物在不同研究阶段的侧重点是不一样的。因此，其杂质研究也各具特点，需要根据这些具体情况分别对待。通常，可以根据药物规定的剂量确定降解产物的报告阈值、鉴定阈值和界定阈值，以此来确定杂质的限度。另外，亦可通过已知杂质的毒性数据，或其毒性研究结果来确定杂质的限度。

　　在确定了药物的剂量后，可以根据降解产物的阈值来制订杂质的限度。此时，可参照ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)的相关要求制订杂质限度。如，按ICH要求，对于新的原料药，每日最大剂量大于2 g时，单个杂质的界定阈值为0.05%;每日最大剂量不大于2 g时杂质的界定阈值0.1%或1 mg(按严格的要求定)。当一个原料药的每日最大剂量为1.5 g时，如按界定阈值0.1%计，则杂质的绝对摄入量为1.5 g×0.1%=1.5 mg，大于界定阈值1 mg;如按阈值1 mg计，则杂质的限度值为1 mg÷1.5 g×100%=0.07%，与界定阈值(0.1%)不一致。在这种情况下，制订杂质限度的原则是“按严格的要求定”，即杂质限度应订为0.07%。当然ICH只是一般的要求，对于特殊杂质(具有一定活性)或杂质限度超出ICH的要求时，应进行相关的安全性研究或根据文献数据，以判断限度的合理性。

　　如前述，药物在不同研究阶段的侧重点是不一样的，其杂质研究也各具特点。对于创新药物而言，其研发是一个长期、复杂的过程，在这个过程中，随着对化合物的药理、毒理作用和药效等方面研究的不断深入，研发者会对目标化合物的药用前景不断进行评价和评估，因此在不同的开发阶段对杂质的研究要求也各不相同。

　　3.1研发初期

　　在药物研发初期(一般情况在临床研究Ⅱa以前)，由于对拟开发化合物的前景不明确，原料药的制备工艺、制剂的处方尚不能最后确定，且化合物的制备规模也不会太大。因此在进行CMC(chemical manufacture and control)的研究时，主要目的是结合药理毒理的研究结果，保证目标化合物的安全性，同时保证目标化合物的质量基本可控。在此期间，根据临床研究的需要，药物的剂型、处方工艺、规格等均可能发生变更，因此，该阶段一般采用“通用”的方法(一般可根据药典的常规要求)，质量的控制项目采用常规的控制项目(药典的常规要求)，目的是保证化合物质量的基本可控和工艺稳定性(质量一致)，其杂质限度的制订可根据药理毒理的研究结果，只要保证杂质在安全范围内即可。

　　3.2研发的中、后期

　　在研发中、后期(一般情况下在临床研究Ⅱb以后)，药物的工艺、剂型和处方已基本确定，样品的产量亦已放大至一定规模，在保证安全性的前提下，可结合大规模生产、成本、稳定性等方面的要求，综合考虑制订一个合理的限度，并对相关的杂质进行定性。原则上，质量标准中杂质的限度，应不低于ICH的一般要求。

　　药物元素杂质的研究是一个复杂的过程，是药物研发中一个非常重要的环节，是保证药物质量的关键，如何进行杂质研究、限度如何制定以及不同阶段的研究策略，不同的研发企业有不同的操作方法，但是方法的选择和限度的制定应有充分的依据，这样才能有效的控制产品的质量，以确保用药安全。