发布时间：2021-06-08 热度：

　　可沥滤物一般被定义为医疗器械与人体或使用中有关的液体（如药液）作用时，从医疗器械中释放的化学物质，包括高分子材料的单体、添加剂、工艺残留物、降解产物等。在医疗器械发挥作用的过程中，可沥滤物也存在一定的安全性风险，因此需要对其溶出量进行严格控制，并进行充分的安全性评价，以证明其不存在安全性危害。

　　1.1允许限量的建立

　　首先，应通过文献评审或毒理学试验等建立可沥滤物在预期用途下的人体可耐受量（Tolerable Intake，TI），并通过患者体重、应用因子等数据获得允许限量（Allowable Limit，AL）数据。

　　可沥滤物TI值的确定一般包括3个过程，即：

　　A确定该物质无可观察到不良反应水平（NOAEL）或最低可观察到不良反应水平（LOAEL）；

　　B根据研究数据推算3个不确定性因子（UF）；

　　C用NOAEL或LOAEL除以修正因子（MF，即3个不确定性因子乘积）获得TI值。

　　需要说明的是，医疗器械可沥滤物种类繁多，包括添加剂（增塑剂、抗氧化剂等）、单体、溶剂等，即便是同一种被研究物质在不同的临床接触途径下也具有不同的TI值，因此很难规定某一特定物质的TI值。申报企业应根据拟研究物质的使用特点，以及既有毒理学数据进行推导获得该物质预期用途下的TI值信息。

　　1.2溶出量的检测

　　其次，应根据产品的具体使用情况并建议通过浸提方式获取可滤沥物对患者的最大接触剂量，通常是在模拟临床最坏使用环境下进行测定，一般包括建立合适的浸提体系以及确定合理的检测方法两个过程。

　　浸提体系是指合理的浸提条件，如浸提溶剂、浸提体积、温度和时间等。合理的检测方法主要是对方法学进行验证，主要包括验证方法的适应性、准确度、精密度、线性、检出限和定量限等指标，具体可参考前文（医疗器械可沥滤物研究——残留量检测常见问题）。

　　1.3安全性评价

　　最后，根据其最大可接触量与该产品预期用途下的允许限量之间关系，完成可沥滤物安全性研究报告。如最大接触量低于其允许限量，则可认为该可沥滤物在该器械的预期用途下是安全的；反之，则应进行其他风险评估或通过其他手段降低其临床风险。

　　2｜NOAEL或LOAEL值的确定

　　2.1明确可沥滤物的接触形式

　　确定拟研究物质的NOAEL或LOAEL值，首先应明确拟研究可沥滤物的接触形式，包括接触途径（经皮、吸入或直接全身性输入）和接触时间（短期、长期或永久接触）。

　　一般来说，产品与人体接触方式及接触时间不同，会使得拟研究物质进入人体的量及代谢形式也有所不同。因此，每种物质会有相应短期、长期和持久的TI值，对特定持续时间类别的一个或一类器械存在的可沥滤物建立TI，应建立该持续时间类别的TI。比如，对于长期和持久接触类器械，不能使用相关拟研究物质的短期TI作为安全性研究的评判参考。同样，同一可沥滤物在不同接触方式、不同代谢路径或代谢产物下的TI值也各有差异。

　　例如，由于邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯（简称DEHP）会通过胃肠道中的脂肪酶转化为邻苯二甲酸单乙基己基酯（简称MEHP），且毒性更大，与肠外接触途径相比，口服途径接触DEHP安全性影响更大。因此，口服途径获得TI数据不能作为肠外TI数值使用。需要说明的是，如果有证据表明拟研究物质在临床使用环境下不会与人体接触（也不与相关药物接触），则不需要对此物质进行评价。

　　2.2收集可沥滤物的基本数据

　　应尽可能多地收集拟研究物质的相关数据。常见数据包括其化学和物理性质、药理毒理数据、毒代动力学（包括吸收、分布、代谢和排除）数据等。

　　一般来说，用于设置限量的数据应尽量是高质量且高度相关的，比如急性作用的数据（例如14天或更短时间的研究数据）宜用作设置有限接触或短期接触限量；亚慢性作用数据宜用作设置长期接触的限量等。

　　2.3确定NOAEL或LOAEL数据

　　确定重要不良作用以及建立这些作用的NOAEL或LOAEL的数据并对相关数据进行评价，适当时还应列出相关研究数据，包括给药形式、剂量、最低毒副反应水平上的影响等。

　　一般对NOAEL的定义是“在确认接触的条件下，通过试验或观察发现某种物质没有引起靶器官在形态学、功能性、生长发育或寿命中的可检测的不良改变的最大浓度或剂量”，LOAEL定义为“在确认接触的条件下，通过试验或观察发现某种物质引起靶器官在形态学、功能性、生长发育或寿命中的可检测的不良改变的最大浓度或剂量”。

　　Williams等认为，毒性反应或不良反应是指细胞或有机体水平下的致死效应、功能或结构性损伤、应激反应能力的下降或不可逆效应。相反，适应性效应则包括不影响各级组织结构存活力的效应、功能或结构性方面的有益效应、应激反应能力的增强作用以及可逆性的效应。由此可见，适应性的生物学效应，诸如酶诱导等方面的改变，可能出现于化学物暴露后，但并非不良反应，不应用于确定NOAEL或LOAEL值。

　　FDA也认为，某些酶水平或抗氧化剂水平发生的变化一般不被风险评估确定为“不良”影响，只有对广泛认可的不良影响（如组织病理学或机能变化）进行的研究才将被用作NOAEL或LOAEL数值的确定依据。

　　虽然GB/T 16886.17-2005等相关标准中并未明确此类毒理学数据研究的选用准则，仅建议如果可能，应研究剂量-反应关系以协助确定NOAEL，且未明确如何进行研究。但一般认为确定NOAEL的毒理学研究应满足以下几个要求：

　　1）化合物的给药途径和暴露时间具有临床相关性；

　　2）研究中应当采用多个剂量组，以准确界定剂量反应关系，其中最好有一个剂量产生不良反应，另一个剂量则未产生相关效应；

　　3）所选用的研究对照组适当，样本含量适中，数据的统计学分析法适合。

　　因此，某些通过使用单一剂量用于危害性鉴别的毒理学研究数据并不适用于建立TI，也不应以免疫学终点推算TI，而TI也不用于保护免疫效应（如超敏反应）。

　　此外，体外毒性研究也不适用于建立TI，但有益于确定毒性的作用机制，偶尔也可用于界定不确定因子。

　　当拟研究物质的相关毒理学研究较多时，可以采用表格形式表述和比较每项研究的优点和局限性，有利于选择合适的研究结果来推算TI。在研究实施过程较好且结果可靠的条件下，应采用最敏感终点，即NOAEL最低的研究推算TI。

　　一般来说，企业递交的申报资料中经常存在的问题主要是选择数据不能反映其真实接触形式。主要包括：

　　1）接触途径不符合要求。例如选择环境毒理学报告中的吸入数据作为其与血液接触途径的数据或以急性毒性数据设置其长期接触或永久接触限量，且未对不确定性因子3（UF3，反应数据的相关性）进行调整；

　　2）对NOAEL或LOAEL的认定有误。例如某些组织病理学变化是一种不良反应，但有时企业却将出现该反应的剂量水平认定为NOAEL；

　　3）未对相关毒理学文献进行系统全面的综述与分析，并通过有效筛选后选择。例如，部分文献获得的毒理学数据并非单一拟研究物质的影响，还混杂有其他因素，在剂量方面存疑数据、相关数据缺乏全文或仅提供摘要，缺乏完整的试验过程的文献等。