发布时间：2021-06-08 热度：

　　在理想情况下，用于推算TI的毒性研究条件应当尽量模仿临床接触条件。如果存在的差异可能造成人类与实验动物相比表现出更高的敏感性，则应当应用附加不确定因子，以解决数据质量上的不足。

　　不确定性因子考虑了从动物数据推导到人类过程所固有不确定性，包括不确定性因子1（UF1）、不确定性因子2（UF2）和不确定性因子3（UF3）。

　　3.1人体间个体差异UF1

　　UF1旨在涵盖健康人群平均反应与某些敏感人群反应之间存在的反应差异，选择使用上界值为10。

　　在确定UF1的数值时，一般可通过不同人群差异（包括不同患者之间、健康者与患者之间、老人与儿童之间、不同职业人群之间）的敏感度差异、不同人群代谢差异（包括代谢酶表达的基因多态性等）等方面进行比较。例如，在确定环氧乙烷（Ethylene Oxide，EO）对人群反应差异过程中发现，接触EO的工人群体中存在个体差异；有研究者把职业性接触EO的工人分为两组，即“高敏感”组和“低敏感”组，“低敏感”组中与DNA单链断裂相关的最低EO浓度[4 h时间加权平均浓度（TWA）]是3.6 mg/m3，而“高敏感”组中与DNA单链断裂相关的最低EO浓度是0.6 mg/m3，因此，UF1值至少是6（3.6/0.6）才能保护“高敏感”组中的敏感个体免于这种特异性毒性反应。当然，在确定UF1过程中还应考虑普通人群对EO反应的差异，否则不能准确反映不同人群对EO反应的差异。

　　在确定该数值时，最好有评定人体差异的真实数据特别是代谢动力学差异，例如不同群体间代谢酶（包括从初始物到最终代谢产物各环节反应的酶）表达水平差异、是否存在年龄相关性（如儿童是否更为敏感）等。当缺乏相关研究数据时建议选择默认值10。

　　企业在确定该数据时经常只考虑健康人群之间的个体差异，忽略成人与儿童的差异性或者健康人群与不同患者之间差异，或者在缺乏相关数据的前提下未对UF1进行上调。

　　3.2从替代物种推导到人的不确定性UF2

　　UF2旨在涵盖与实验动物相比，人类对某种化合物的不良影响敏感情况。选择使用上界值为10。

　　确定该数据时一般需要考虑两个方面：一是观察发现的拟研究物质接触实验动物的影响是否与人类相关，例如，某些物质在人类和试验动物模型中的毒性和毒代动力学完全明确且相似，则可选择较小的UF2数值，否则应使用较大的UF2；二是应充分考虑物质的代谢过程的比较和人类与动物敏感性差异，进而选择更为科学合理的数值。比如人类是否对这些影响的敏感性超过实验动物，假如有证据证明人体对研究物质代谢更为敏感，则应选择更大的UF2。

　　除此之外，还应考虑材料进入人体的方式，例如肠外接触与肠内接触的不同，同一物种代谢结果仍存在较大差异。

　　3.3实验数据的质量和相关性UF3

　　UF3说明实验数据的定性和相关性，选择使用上界值为100。

　　与该数据相关的考虑因素包括：是否缺少无毒副反应水平数值，是否缺少长期研究的无毒副反应水平数值，是否缺少临床相关接触途径的数据等。如果数据质量和数据相关性较好，则可以选择1，否则应选择更大值。例如，用短期数据代替长期数据、用口服数据代替静脉研究数据、用LOAEL数据代替NOAEL数据、动物模型的不恰当等，上述情况均应选择较大的UF3数值。

　　上述数据确定后，即可由该物质的NOAEL或LOAEL除以不确定性因子乘积获得TI值。

　　对某些可沥滤物，如有证据表明其具有致癌性，则应提供其致癌性TI，并与非致癌TI一并考虑作为其安全性评估的一部分。证据材料包括拟研究物质是否属于遗传毒致癌物，或者毒理学研究报告中肿瘤类型是否与人类相关、流行病学是否支持与人类相关等信息。

　　需要说明的是，对于某些研究较少的可沥滤物或者无法对其进行定性的未知物的毒理数据较少时，可采用其他方式获得其可接受限度。例如，对于致癌性TI值的推导，可以采用从LOAEL简单线性外推、对LOAEL应用不确定因子以及剂量反应模型的应用等，也可采用直接进行动物试验的方式获取，其他如毒理学关注阈（Threshold of Toxicological Concern，TTC）法、定量结构-活性相关（Quantitative Structure-activity Relationship，QSAR）法等也可为相关研究提供有益参考。

　　4｜安全性研究报告

　　一旦建立了一种可沥滤物的TI值，接下来就需要建立该物质在预期用途下的人体可耐受暴露量（Tolerable Exposure，TE）。

　　TE是TI与人体体质量（m）和医疗器械应用因子（UTF）的乘积。在选择人体体质量过程中应充分评估接触器械的特定群体、接触群体的主要体质量、预期的使用模式等影响因素，特别是用于特殊敏感的群体（如婴儿）器械。例如，如果器械的适用对象是成人，那么应选择70 kg的体质量用于计算TE；如果是婴儿，推荐的体质量采用3.5 kg，儿童采用10 kg的体质量。

　　UTF是多器械接触因子（Concomitant Exposure Factor，CEF）和比例接触因子（Proportional Exposure Factor，PEF）的乘积。

　　CEF用来对来自多个同时使用的器械中同一种特定可沥滤物的接触程度进行评估，取值范围介于0.2~1.0之间，默认值为0.2。PEF用来对器械的实际使用时间占接触类别（短期接触、长期接触、持久接触）的比例程度进行评估，PEF的缺省值为1，表示该产品在接触类别的时间里始终与人体接触。

　　通过前述过程获得该可沥滤物在预期用途下的可耐受接触量和预期使用环境下的最大可溶出量进行比较，可获得该物质的安全性研究报告。

　　虽然前述讨论简述了一般可沥滤物安全性评价的基本思路和程序，但在实际的产品评价过程中仍有很多内容需要结合具体产品实际进行综合评估，比如同一器械不同可沥滤物混合物影响等。

　　新版ISO 10993.1中更加明确了企业在进行生物相容性评价的第一步是先进行产品物理/化学（Physical/Chemical Information）及毒理学信息（SufficientToxicology Data）的搜集，优先度排在所有生物相容性测试的前面，该部分信息为随后的其他生物相容性测试提供了足够的产品信息及测试项目的依据。在产品的化学及毒理学信息中，可沥滤物的测定及安全性评价是其中最重要的一部分内容，应尤其予以重视。