发布时间：2021-06-08 热度：

　　在药物开发全过程中，遗传毒性和致癌性杂质的研究和控制是一个尤为重要的工作任务。主要是因为杂质结构的多样性特点，大多数杂质的遗传毒性是沒有实验数据支持的。依托于大量理论研究和实践最后总结出的“警示结构”，相对于杂质的潜在致癌性有一些提醒作用，“警示结构”也担负了连接工艺质控、分析检测、毒理学评估的紧密联系。(关于基因毒性杂质验证内容详见：基因毒性杂质验证介绍)

　　所谓的遗传毒性杂质的“警示结构”，指的是杂质结构中的某些特殊基团或亚单位。这一些特殊的结构单元都具有与遗传物质产生化学反应的能力，如果一旦与遗传物质产生反应，则会诱导基因突变或者导致染色体重排/断裂，因而都具有潜在的致癌风险。

　　必须要注意的是，有警示结构并不意味着该杂质一些都具有遗传毒性，而确认有遗传毒性的物质也并不一定会产生致癌作用。警示结构的重要程度在于它提醒了可能存在的遗传毒性和致癌性，为更进一步的杂质安全风险评估和控制策略的选择指引方向。

　　近年来新药研发的连续不断发展和进步，药物活性成分(API)的结构更为多样性，也随之杂质结构也越来越复杂。Galloway(美国默克研究实验室)2013年分析了13个主要的跨国大型制药企业108个合成线路中的杂质，共汇总了602种警示结构

　　在药物合成线路中，出现频率较高的警示结构(超过60%)包括：烷化剂；芳香胺、胺、酰胺及N-羟胺类化合物;及其芳香硝基衍生物。此外，合成线路常见的还有酰氯(acidchloride)及其衍生物、烷基醛、肼类及亚硼酸(boronicacid);亚硼酸近期被认为是致突变剂，此类物质大多Ames试验呈弱阳性，且很大一部分缺少致癌性信息。

　　那么接下来介绍几个都具有“警示结构”的潜在遗传毒性杂质的代表性例子：

　　1.磺酸酯类：常作为副产物引入，影响药品的安全性

　　2.膦酸酯类：可用作反应物，与醛或酮反应，形成C-C双键

　　3.硫酸二甲酯类：作为烷基化试剂使用

　　4.卤代烃类：用途非常广泛，常用作烷基化试剂

　　5.环氧化物类：反应活性高，可通过亲核加成反应形成C-C键或C-N键

　　6.肼类：反应活性较高，可以作为还原剂使用，也可用于小分子杂环的合成