发布时间：2021-06-08 热度：

　　近年来，国内外医药企业纷纷开展生物类似药研发，已有药品按生物类似药获准上市，可更好地满足患者临床用药的可及性。然而，生物制品具有分子量大、结构复杂、生物活性对其结构完整性依赖性强、生产工艺复杂等特点，因此，随着国内外生物类似药研发和评价的不断深入，生物类似药的相似性评价及适应症外推的科学标准成为业界备受关注的重点领域。

　　为进一步规范和指导生物类似药开发和评价，本指导原则在《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》的基础上，进一步提出生物类似药相似性评价和适应症外推的指导性建议，旨在为工业界、研发者及监管机构提供技术参考。

　　二、定义及适用范围

　　本指导原则所述“相似性”是指：生物类似药与参照药之间高度相似，在纯度、安全性及有效性不存在有临床意义的差别。“适应症外推”是指：在参照药获批适应症范围内，生物类似药由直接临床比对试验获批的适应症，通过相关的数据和信息来科学的证明并获得其他未经直接研究的适应症。适应症外推需根据品种特点和相似性研究数据的充分性进行个案化考虑。

　　本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。

　　三、相似性评价

　　（一）一般考虑

　　生物类似药相似性评价应基于药学、非临床、临床比对研究结果进行综合评价，以确定候选药与参照药的整体相似性。

　　生物类似药逐步递进研究的不同阶段均应开展相似性评价，以助于指导后续针对性开展比对研究，进而对相似性进行整体评价。

　　前期研究结果显示，候选药与参照药之间存在差异，但该差异对安全有效性的影响尚不确定的，在经后续针对性对比研究后，未发现其具有临床意义的影响，则可认为候选药与参照药之间具有相似性。

　　（二）药学相似性

　　1.参照药和候选药的选择

　　药学比对研究各个阶段所使用的参照药，应尽可能选择中国来源的产品。对采用非中国来源的产品开展药学比对研究的，应提供与中国来源产品之间可比性的证据。考虑到生物制品结构的异质性和批间的变异性，比对研究应纳入相当时间跨度的参照药建立相似性评价可接受范围，批次数量的要求取决于质量属性和分析方法的变异程度，应能对候选药和参照药的质量相似性进行有意义的比较。

　　药学比对研究所使用的候选药，应尽可能选择商业化生产代表性工艺条件制备的批次。通常临床研究批次和商业化工艺验证批次应纳入进行比对研究。对于比对研究选择不同开发阶段候选药的，应充分评估产品开发期间药学变更（如有）对产品质量的影响。候选药应尽可能来源于不同的原液批次，以充分体现产品的批间变异性。

　　2.关键质量属性的认知和评估

　　对参照药关键质量属性的认知和评估，是药学比对研究的重要基础。早期开发时可结合国内外公开的专利、文献、非临床和临床试验数据等，建立参照药的目标产品质量概况。随着对参照药质量研究的深入和认知的提升，进一步识别和评估产品关键质量属性，采用合适的风险评估工具评判质量属性的权重，并设定相似性评价标准。

　　候选药的开发应以尽可能减少候选药和参照药的质量差异为目标，鼓励采用增强的工艺开发方法理解候选药关键物料属性、关键工艺参数和关键质量属性之间的相关性，设定工艺设计空间，有针对性地开发工艺和产品控制策略，建立起综合物料、工艺、设施设备、过程控制、放行和稳定性检测等要素的有效的质量风险控制体系。

　　3.药学研究和评价要素

　　关于药学研究和评价的一般考虑、工艺研究、分析方法、特性分析、质量指标、稳定性研究，以及涉及宿主细胞、制剂处方、规格和内包装材料的其他研究，在《生物类似药研发与评价技术指导原则》（试行）中已进行阐述。

　　生物类似药的药学研究思路不同于创新药循序渐进的特点，药学开发和优化以围绕参照药的目标产品质量特征开展。药学比对研究所使用的候选药应为商业化生产代表性工艺批次，原则上关键临床试验样品应尽可能采用商业化工艺制备生产。对比对研究用候选药工艺、规模、场地等发生改变的，应根据变更程度和风险谨慎评估对产品质量的影响。对评估认为产品质量存在差异的，必要时还需重新开展比对研究。

　　候选药的氨基酸序列原则上应与参照药相同。对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等，需进行充分研究。由于宿主细胞和表达系统的改变可能会影响蛋白翻译后修饰（如糖基化），或引入新的工艺相关杂质和内源性物质等，需对候选药的安全性、有效性和免疫原性等的潜在影响进行论证，如有显著影响，按生物类似药研发时应慎重评估。

　　候选药质量标准反映了生产商对其自身产品的生产经验和控制策略，对于产品质量的控制水平应尽可能与参照药一致。质量指标的设定和验收标准应结合分析方法的变异性、产品质量放行数据、稳定性数据、质量相似性比对结果，以及非临床和临床研究批次的质量检测结果等综合考虑。候选药质量标准对于其批间变异控制不应显著宽于在相似性评价中采用参照药所建立的验收标准。

　　应参考生物制品稳定性研究相关技术指导原则开展候选药稳定性研究，以支持产品生产、运输、贮存条件以及有效期。选择敏感的条件（如加速、影响因素、强制降解等）和适当的考察指标开展候选药和参照药的稳定性比对研究，其中加速稳定性比对研究对评价降解途径和降解速率方面的异同具有重要的提示意义。