发布时间：2021-06-08 热度：

　　元素杂质是药品审评中的关注重点之一，是药物研发和全生命周期管理中的重要内容。本文简述了国内外相关法规，初步梳理了药品中元素杂质的研究和控制策略，简要介绍了元素杂质的分析检测方法。

　　一、元素杂质有哪些相关法规或要求？

　　2002年，欧洲药品管理局（EMEA，现简写为EMA）发布关于金属杂质控制的指导原则（征求意见稿）；2008年，正式颁布了《金属催化剂或金属试剂残留限度指南》[1]，首次制定了药物中14种金属元素杂质的限度要求。

　　2014年，ICH颁布Q3D《元素杂质指南》[2]，制定了24种元素杂质的限度要求；另列举了10种元素（未列出限度），建议按照其他指导原则和/或地方法规规范予以控制。ICH Q3D不适用于草药、放射性药品及生物技术类药品。

　　早期的各国药典对元素杂质的控制主要体现在控制重金属和部分无机杂质，检测方法主要为重金属检查、炽灼残渣、硫化物和砷盐检查等，基于总量控制模式（除砷盐检查外），未对单个元素杂质定量分析，方法的专属性和灵敏度均较低，无法满足各国对药品安全性控制的发展要求。

　　欧洲药典（EP）从9.0版起，删除了原通则2.4.8-重金属检查法，在通则5.20金属催化剂和金属试剂残留[3]中全文收载EMEA《金属催化剂或金属试剂残留限度指南》，对上市制剂中的14种金属元素杂质残留进行控制。

　　美国药典（USP）从第35版第二增补本起，增订通则232元素杂质-限度[4]和233元素杂质-方法[5]，2018年后停用了231-重金属检查法，目前已修订为与ICHQ3D一致，对24种元素杂质进行限度要求。

　　日本药典（JP）用1.07重金属检查法控制元素杂质总量，作为ICH的发起成员之一，日本对药物中的元素杂质控制执行ICHQ3D的相关要求。

　　二、药物中元素杂质的来源有哪些？

　　药物中的元素杂质与该元素在制药过程中是否使用，以及在所用物料中是否与其它元素共生有关，同时也与该元素的表观天然丰度和环境分布等有关。药物中元素杂质的来源通常包括：

　　原料药、辅料、其它药品成分的生产过程中有意添加元素（如催化剂）的残留。

　　虽非有意添加，但潜在于药品生产所用原料药、辅料或水中的元素杂质。

　　由原料药或制剂生产设备引入到原料药和/或制剂中的元素杂质。如：与物料直接接触的工艺管道、管道配件、密封件带入或释放出的杂质，工艺设备腐蚀生锈、磨损掉屑等[8]。

　　由包装容器密闭系统迁移引入到药物中的元素杂质。通常，液体形式的制剂、需复溶为液体形式使用的制剂，以及半固体制剂需特别关注[9]-[10]。

　　来源于环境的其他污染物等。

　　三、元素杂质的分类依据是什么？

　　ICHQ3D中，基于风险评估的原则对元素杂质进行分类。根据元素的毒性及其在药品中出现的几率（以硅为参照，若该元素的自然丰度小于硅的百万分之一，则归为低天然丰度元素），将元素杂质分为如下类别：

　　1类元素：是对人体有致癌性、遗传毒性、神经毒性或肝肾毒性的元素，在生产中禁用或限制使用，通常来源于常见物料的引入（如：矿物质辅料等）。所有给药途径中，此类别元素均需进行评估（涉及4种元素：As、Cd、Hg、Pb）。

　　2类元素，是给药途径依赖型的有害元素，根据元素在药品中出现的可能性，分为2A和2B类。

　　2A类元素：较1类元素的毒性低，但出现在药品中的概率较高，所有给药途径中，此类别的元素均需进行评估（涉及3种元素：Co、Ni、V）。

　　2B类元素：此类元素的自然丰度较低，与其它物料潜在共生的可能性也较低，在药品中出现的概率也较低。除非在原料药、辅料或其他药品组分的生产中有意添加，此类别的元素一般不需考察和控制。

　　3类元素：此类元素口服给药时的每日允许暴露量（PDE）500µg/天，毒性较低。除非有意添加，口服给药时一般不需考虑此类元素杂质的残留风险，但在吸入和注射给药时，应对此类别元素的风险进行评估。如：注射给药时，需同时考察Li、Sb、Cu的残留；吸入给药时，需同时考察上述全部3类元素的残留。

　　其他类：该类元素PDE值尚未建立，其固有毒性低或区域监管法规存在差异。此类元素建议按各地区域监管法规要求控制。

　　对特意加入到制剂中的有治疗价值的元素，ICHQ3D未将其列为元素杂质。

　　四、如何控制药物中的元素杂质？

　　元素杂质控制的目的是确保其在药物终产品中含量不超过PDE值。在按临床给药途径的最大给药剂量给药时，元素杂质的摄入量不得超过该元素的PDE值。通常吸入途径的要求最严，注射途径次之，口服途径相对宽松。

　　五、元素杂质的分析方法有哪些？

　　药物中元素杂质的分析方法有：化学比色法、紫外-可见分光光度法、原子吸收分光光度法、X射线荧光光谱法（XRF）、电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-OES）、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）等。