发布时间：2021-06-08 热度：

　　元素杂质方法研究首先要确定样品中要分析的金属元素，确定好金属元素后，样品前处理是元素杂质检测非常关键的一步。与ICHQ3D指导原则不同,USP233对适用的四种前处理方法做出了明确的规定。需要强调的是，绝大多数的验证数据偏差和后续方法开发的挑战，都来自前处理的环节。

　　1.前处理的方式

　　直接分析、水溶液直接溶解、有机溶剂直接溶解、间接溶解（湿法消解/微波消解）

　　虽然每种方法都有自己的特点和适合的样品类型，总体来说直接溶解法在操作的简易性与安全性，结果的稳定性上都具有一定的优势，也是可以尝试的步骤。

　　比如对有些易于直接溶解于有机溶剂（比如异丙醇,二甲亚砜等等）中的医药中间体来说，由于避免了高温高压的反应过程，很多反应性，挥发性强的金属杂质都能获得不错的回收，可以为后期的方法验证及其最终的QC测试节约大量的工作量。

　　对不能直接溶解的化合物，也可以选择间接溶解法。其中密闭容器微波消解法是最主流的选择，涉及的方法参数组合也比直接溶解要复杂些。

　　2.酸的选择

　　硝酸、盐酸、高氯酸、硫酸、双氧水、氢氟酸

　　一般来说，浓/稀硝酸（14M,7M或者2M）可以作为尝试的起点。作为补充，适量的双氧水也可以提供额外的氧化性，而不会产生干扰测试的离子。当然也有很多硝酸无法消解的样品，比如抗抑郁药物卡马西平，盐酸阿米替林，盐酸丙咪嗪，就会在微波消解的条件下和硝酸反应生成极稳定的产物。这时，您可以尝试使用王水或者反王水的组合。

　　当然，如果选择验证全部24种元素的话，适当比例的盐酸，可以在高温消解的同时，稳定诸如汞（Hg）和铂族元素（PGEs）等元素。对于某些特殊样品，完全溶解可能会需要适量的氢氟酸（需要特殊的硬件），而传统的湿法消化中采用的高氯酸与硫酸，则很少在密闭消解和ICPMS平台上采用。

　　3.样品量

　　样品的量尽量小，除了原料成本的考虑之外（有些API确实很贵哦），操作安全是很重要的因素。浓酸氧化消解有机物的过程会瞬间产生大量的热量和气体，尽量选择小样品量对于样品溶解和总体操作安全性会有很大帮助。

　　当然样品量减小，会导致加标量和实际进样浓度成比例的减小。这将对耗材（水/高纯酸）的纯度和仪器背景干扰的控制，提出更高的要求。