发布时间：2021-06-08 热度：

　　芳香胺类化合物作为潜在的基因毒性杂质，通常作为起始物料、反应试剂或中间体存在于药物合成过程中，这些物料通常会作为杂质存在于终产品中，可能具有遗传毒性和致癌性而危害病人的健康。

　　因此，药品中如果含有上述物质以基因毒性杂质的形式存在时，药品的质量就会存在潜在的风险，对人类健康造成威胁。

　　芳香胺类化合物是医药工业中常用的原料，例如双氯芬酸钠的合成过程中使用了2,6-二氯苯胺作为起始原料、苯磺酸拉帕替尼的制备中以4-（3-氟苯甲氧基）-3-氯苯胺作为合成工艺的中间体。

　　由于该类化合物结构中芳香烃的苯环与胺基的氮原子相连接，分子比较活跃，经代谢活化生成稳定的氮正离子（ArN+H），此离子能与DNA结合，具有致癌性和致突变性，特别是更易形成氮正离子结构的芳香胺的毒性更强。

　　芳香胺类化合物

　　具有警示结构

　　是已知的潜在基因毒性杂质，其结构种类繁多，是基因毒性杂质中较为常见的一类。

　　杂质残留

　　药品生产过程中是否有芳香胺类化合物的残留已成为现阶段药物研究过程中重要讨论和控制的内容，也已成为国内外药品注册审评不可缺少的项目，因此需要建立一种专属性强、灵敏度高的方法对该类杂质进行控制。

　　直接检测法

　　常规检测方法

　　目前芳香胺类化合物的检测方法较多，大多采用常规检测的方法，如GC法、HPLC法、GC-MS法和LC-MS法。

　　01.据文献报道，有直接使用GC-MS的方法并采用多反应监测（MRM）扫描模式，直接测定吉非替尼原料药中3,4-二氯苯胺杂质的残留。

　　02.利用LC-MS-MS的方法，在电喷雾离子化（ESI），正离子模式下MRM采集，直接测定氟胞嘧啶中痕量基因毒性杂质N，N-二甲基苯胺的含量。

　　03.根据芳香胺的极性和弱碱性的差异，在利用GC法进行检测时，可以使用不同的检测器以增加对特定胺的选择性，包括氮磷检测器、火焰光度检测器和电子捕获检测器等。

　　其他方法

　　预处理

　　为了提高芳香胺类化合物的检测灵敏度，在检测前一般需进行样品预处理以分离富集痕量的芳香胺。

　　01 有文献报道，利用阳离子交换柱的SPE技术对所检测的芳香胺进行富集，然后通过LC-MS的手段检测分析了22种芳香胺的含量，SPE不仅能对芳香胺进行浓缩，还能消除基质残留对质谱离子化的不利影响，因此建立了一个高灵敏度和准确度的芳香胺的定量方法。还有采用SPME作为前处理方法，该方法作为无溶剂的萃取技术，与SPE技术相比更加简单快速。

　　02 文献报道，以聚苯胺作为SPME的吸附涂层，并结合HS-GC-FID检测技术检测了6种芳香胺基因毒杂质，灵敏度为0.019~1.06μg/L。

　　03 除此之外，芳香胺类化合物还能够经过衍生化处理后进行检测，该方法可以改善杂质与色谱柱相互作用而导致的峰形拖尾问题，同时还能提高检测的灵敏度。

　　于芳香胺类化合物种类繁多，且化学性质各异，因此需从灵敏度、选择性、待测物稳定性、基质复杂性等进行全方面分析，选择合适的分析检测手段。

　　药品中基因毒性杂质研究的最大的挑战就是调节好基毒杂质的危害最小化和企业开发药品成本之间的平衡。

　　基因毒性杂质研究需要更多的时间和资源，其研究内容包括控制策略及限度的设定、分析方法研究、验证以及放行检测，这些无疑将延迟药品申报及上市时间，同时增加药品的研发成本。

　　因此，采用合适的手段来控制产品中的基因毒性杂质是非常必要的。

　　EMEA和FDA指南以及ICH M7都明确要求充分评估基因毒性杂质的风险，控制原料药和药品中基因毒性杂质的残留限度。为了满足申报要求，建立科学的控制策略，使实际工艺中所有可能涉及的基因毒性杂质的风险得到明确鉴别和控制，以保证和提高药品的质量。