发布时间：2021-06-08 热度：

　　药品遗传毒性杂质控制相关指南和法规，为制药企业执行国际标准和准则提供一些建议和思路。通过查找数据库如Pubmed、Medline及欧洲药品管理局(EMA)、美国食品药品监督管理局(FDA)、人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)等网站，比较各指南法规关于遗传毒性控制限度和控制措施的异同点，为遗传毒性杂质的控制提供一个可行性步骤。

　　通过比较发现，EMA、U.S.FDA和即将出版的ICHM7指南在关键原则的应用方面如毒理学关注阈值(threshold of toxicologicalconcern，TTC)、风险评估步骤、杂质5分类法等基本相同，但现行EMA和U.S.FDA法规存在分歧，不利于其有效执行，而ICH M7将为遗传毒性杂质的控制提供一个可行框架。ICH M7将解决U.S.FDA和EMA指南间分歧，更好地指导制药企业遗传毒性杂质的控制。

　　药品中的杂质包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂，而遗传毒性杂质不同于药品中的一般杂质，有着重大的安全风险，极微量水平即能诱发DNA突变。因此控制药品中遗传毒性杂质是保障药品质量和安全的重点。有关遗传毒性杂质的法规起步较迟，在管理上存在滞后。2000年欧洲药品质量理事会(EDQM)发表在药典论坛(Pharm Europa)的文章最早涉及遗传毒性杂质，该文提醒磺酸在醇溶液中有生成磺酸酯的风险，并推测甲磺酸盐药品中含有烷基磺酸杂质(磺酸酯和烷基磺酸均为潜在遗传毒性杂质)，要求提供除欧洲药典要求的限度试验外信息，至此开始了药品遗传毒性杂质风险评估和控制的时代。由于最初缺乏完整的监管指南，且制定法规的机构随时间不断变化，现行法规或多或少存在一些不一致的要求。笔者总结当前有关遗传毒性杂质的法规指南，比较其异同点，为遗传毒性杂质的控制提供一些建议和思路。

　　EMA遗传毒性杂质限度指南

　　2002年，EMA最先发布了遗传毒性杂质指南即“遗传毒性杂质限度意见书”。意见书将遗传毒性杂质分为杂质阈值相关机制有充分实验证据的遗传毒性杂质和没有充分阈值相关机制证据的遗传毒性杂质，并规定药品申报文件必须提供生产工艺不可避免产生遗传毒性杂质的说明，同时要求如果有备选更安全的生产工艺，应选择后者；如果厂家改变了工艺，风险仍存在，意见书则建议将遗传毒性杂质的残留水平降低至技术可行水平。意见书推荐定量风险评估法和不确定因素法评估遗传毒性杂质风险。定量风险评估法数据来源于大鼠致癌性分析，采用的风险概率为1/100 000(一生即70年暴露于该剂量杂质下，每10万人有1人死于癌症)；不确定因素法适用于已建立阈值机制的遗传毒性杂质，其接触限度建立的方法与ICH Q3C残留溶剂一章所述一致。

　　现行的EMA和U.S.FDA关于遗传毒性杂质控制的指南为遗传毒性杂质的控制提供一个初步的框架，尽管在某些方面存在不确定性和分歧，比如未解决多个遗传毒性杂质评估以及对遗传毒性试验矛盾结果如何解释等。基于现行指南制定的ICH M7将弥补这些分歧，并对遗传毒性的识别、鉴定和控制提供可行的框架。

　　我国制药企业应及早了解和执行药品的国际标准和准则，这是获得国际药品认证的前提。我国目前的药品安全性有关规范和标准与ICH的规范尚有一定差距，有待加快补充与完善，以提高我国药品质量，促进优良药品进入国际市场。