发布时间：2021-06-08 热度：

　　流动反应器（flow）、微反应器（micro）或者是中级反应器（meso）都是为了增强化学反应的连续性能而命名的装置。由于人们越对传统的釜式反应中反应体积及容器的限制越发感到不满，因此，连续流技术在这一背景下应运而生。这项技术可以根据具体反应过程和目标，对反应器尺寸及其性能进行很好的优化调整。该技术的关键在于反应系统在满足所需性能的同时要使得其体积尽量小。流动化技术表现出了广泛的使用性能，既可以满足于小试规模下对反应基本调试的需求，也可以满足大规模的工业化生产。因此不管是工艺项目中研发阶段还是生产实施阶段，用户都能够充分感受到连续流技术区别于釜式反应所带来的切切实实的好处。

　　连续流反应器的种类

　　反应器的种类以及其材料构成有很多，可以基于反应类型进行选择。选择的时候同时也必须要考虑所需要的化学兼容性、温度范围、压力要求以及其他启动反应所需的条件（例如热、微波、超声、光化学或电化学等等）。已经报道过的反应器材料有聚合物、硅、玻璃、金属和陶瓷。另外，反应器的类型还取决于过程研究的目标，对于实验室级别的小试反应，能够有一个简单的管状系统可以执行反应就足够了。但是，如果是生产级别的，则需要有更深一层的考虑，即反应器的设计必须考虑反应特性的维护，如传质、传热、反应时间和停留时间分布，通常会选用微反应器或者是中级反应器。综上所述，连续流反应技术可以为从早期开发到工业生产的过程提供了一条清晰的开发途径。

　　连续流进程在可持续化工生产中的作用

　　工艺优化（PI）是发展可持续的合成工艺的一个关键方面，连续流反应器的一个关键特征是能够在高压力下正常运行，这有利于在高温下使用低沸点溶剂和试剂，利于产品的分离。此外，在这种系统中反应受到严格的参数控制，这意味着在没有保护基团的情况下，可以进行选择性反应，从而减少获得合成目标化合物所需的反应步骤及纯化操作。此外，该策略下工艺放大时相关的风险较小。并且也具有很多可观的资源效益，包括更有效地利用时间、成本和材料，以及减少废物产生等。在最近对50家欧洲公司进行的调查中，选择连续流技术的原因主要是考虑到该技术的安全性，其次是竞争力和产品质量。而目前连续流技术所带来的绿色可持续收益还没有作为选择该项技术的一个决定性因素，而未来几年这一因素也会逐渐引起重视。本文也通过一系列文献实例，重点介绍了在实验室和生产规模上开发和执行连续流技术这一可持续化学工艺的技术应用。

　　连续流技术的安全性

　　在工艺优化时，如何减少溶剂使用是需要考虑的第一个问题。在釜式反应中，过量溶剂易于对反应热进行控制，因此导致溶剂的过多使用，并增加投料时间。而连续流反应器中，其更加有效的热控制能力意味着可以改善溶剂的使用剂量。此外，它们甚至还可以通过过程控制，在高温下进行放热反应。Roberge和Kappe[1]发展了连续流高效合成四氮唑的策略，利用有机腈中添加叠氮化钠的方法，使用流动反应器，使得该工艺安全性有所提高，有效的合成了一系列5位取代的1H-四唑类化合物。

　　不稳定中间体的现生产

　　Lappeenranta理工大学的Kolehmainen长期从事开发安全生产过羧酸的工艺，他评价了切口-叉指式微混合器（slit-interdigital micromixer）的使用性能[3]。5 oC的被证明是最佳的反应温度。作者通过设计一种紧凑型的反应装置，以每小时20 kg（23 wt%）的速度实时生产过乙酸，这种方法免去了对过乙酸这种有害氧化剂的运输。这为未来分散型商业模式的意义提供了很好的一个案例思考，因为这有利于降低运输成本，提高生产安全。

　　快速生成化学物库

　　Organ等人利用多毛细管反应器探索了多向合成（diversity oriented synthesis,DOS）方法[4]。可以通过消除/双aza-Michael策略一锅法制备由50个1,2,5-噻二嗪1,1-二氧化物衍生物组成的化合物库。使用这种方法，作者能以毫克级水平生产目标物，产率在50%-80%。并通过操作单个毛细管反应器延长反应时间至两周进而可以提供100-300mg的物料。

　　精准的反应控制

　　利用连续流动装置可以实现尽可能短的反应时间，Yoshida等人[5]最近将其用于制备天然产物Macbecin I（2）的关键中间体的合成。通过精确控制每步的反应时间，作者能够以73％的总收率有效地合成目标化合物。

　　国科质检建议从绿色化学的角度来看，连续流技术已被证明有助于工艺优化、提供新的合成路线、提高反应选择性、降低下游加工成本和提高工艺安全性。然而，虽然连续流技术是其他一些制造业（如食品和石化）经常使用的一种技术。但化学工业，特别是制药工业中，一个限制因素是技术更换需要重新进行监管审批。美国环境保护署可持续技术司的Gonzalez报道了可持续连续流工艺的优势，其可以实现“对多个关键反应器和反应参数进行高度精准控制”，正如之前讨论的一样。虽然使用连续化技术的工业实例数量不断增加，为了鼓励更多用户体会到该技术在反应和后处理阶段的所表现出的优势，需要报告更多成功和失败的实例，以使得那些潜在用户能够有所借鉴，让人了解这项技术的成功与现存的挑战，还有经济成本上的优势与劣势。