发布时间：2021-06-08 热度：

　　基因毒性杂质的限度

　　杂质限度确定的依据包括各个杂质的生物安全性数据或杂质在某特定含量水平的研究概况。杂质的种类繁多，其中大多数没有充分的毒性或致癌研究数据，因而难以对其进行归类。在EMA、FDA、ICH等相关指导原则将缺乏安全性数据的杂质是否具有警示结构作为区分普通杂质和基因毒性杂质的重要标志。。而对于基因毒性杂质限度的确定，通常都认为是特别关键的问题，但目前尚无相关的指导原则。基因毒性杂质限度可分为两类：有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物和无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物[1]。而这些杂质的含量即使小于鉴定限度，仍然对其进行结构确证。而对于强毒性杂质，应该对其制定足够低的限度。

　　具有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物的限度

　　这类基因毒性杂质存在一个清晰可见的限度或者可以说有足够的研究数据证明其限度。对于该类杂质限度可以参照ICHQ3C溶剂残留指导原则中对2类溶剂的规定进行确定，建立一个无风险的暴露水平。以每日最大允许暴露量（PDE）进行表征。

　　无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物的限度

　　这类基因毒性杂质的限度可从药学评价和毒理学评价两方面考量，如果此类杂质无法避免，必须对其制定控制策略，在药学方面的控制应遵循“合理可行的最低限量”原则（ALARP原则）。符合ALARP原则的杂质水平再经毒理学方面的进一步评估，以验证其合理性。

　　药学研究

　　在生产过程中应避免使用具有基因毒性或致癌性化学物质，否则应该采用技术手段尽可能的减少基因毒性杂质在产品中的含量，使其符合安全的需要或使其降低到一个合理的水平。对于所有步骤都要进行评估，包括起始原料、中间体等等，并且采用例如HPLC、GC、毛细管电泳等检测手段检测和量化这些杂质的残留量。

　　毒理学研究

　　无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物不存在阀值，对其规定一个安全的摄入量水平（零风险）是不可能的，并且从药物活性成分中完全除去该杂质一般是很难做到的。所以有必要提出“一个可接受水平”的概念，这时，可以参照具有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物的PDE。不过这些数据是需要长期致癌性实验研究支持的。对于无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物一般采用毒理学关注阀值(TTC)来确定基因毒性杂质的可接受限度。TTC理论上不可以应用于哪些毒理数据充分或者高风险基因毒性杂质评价。

　　根据TTC计算可接受摄入量时，一个基因毒性杂质每天每人摄入1.5µg时其风险被认为是可以忽略的（终生暴露情况下理论的患癌风险小于十万分之一），该方法一般用于大部分长期治疗用药物中的基因毒性杂质（>10年），且没有致癌数据时，作为默认的可接受限度控制标准。不过在不同的服药时间周期和不同的试验阶段，TTC值会不同。表2是单个基因毒性杂质在不同治疗周期时的可接受摄入量。

　　近年来，随着药品生产企业和药品监督管理部门对基因毒性杂质认识的提高，以及各种基因毒性杂质标准的提升，使我们认识到研究基因毒性杂质如“鸡蛋里挑骨头”一样，是一件富有挑战性的工作，它涉及合成学科、药理学科、分析学科以及统计学科，要求基因毒性杂质研究者必须具备全面的知识，必须严格把握基因毒性杂质现行标准，对药物研发中基因毒性物质的控制既要高瞻远瞩，又要防微杜渐，做到未雨绸缪。