发布时间：2021-06-08 热度：

　　毒理学研究是药物非临床安全性评价过程中重要环节，目的在于在研新药用于人体之前以及在临床研究进行过程中，阐明靶器官的毒性反应、剂量相关性、毒性与药物暴露的关系以及毒性反应的可逆性。这些信息有助于估算首次用于人体试验的安全起始剂量和剂量范围、选择监测临床不良反应的指标，为确保临床受试者的安全提供重要的科学依据。毒理数据是介于临床前和临床之间的桥梁，全面理解毒理数据对临床试验设计具有重要意义。

　　对于急性毒性试验，FDA不要求做，因为这么多动物提供的数据参考价值不大。但目前CFDA是要求做的,如果缺了该条可能不受理。安全药理试验，如果该药发现心脏毒性问题，可能需要对心脏毒性机制补充研究，如果该药有主要靶标和次要靶标，次要靶标活性很强，这时需要进行次要药效学或补充的安全药理研究。对于注射剂需要做过敏试验（包括主动全身过敏，被动皮肤过敏试验）和溶血性试验（体内、体外溶血）。

　　关于遗传毒理试验，抗肿瘤药物可以在IND之后临床II期开展是没有问题的。对于生物药指导原则不要求进行遗传毒性试验，原因是大部分生物药作用于细胞表面，而不进入细胞内，所以生物药产生遗传毒性的可能性较小（如果大分子药物作用靶点和生长因子相关，可能要做）。

　　生殖毒理试验，现在作为ICH成员国，IND前可以不做生殖毒理，但需要符合以下要求：申请临床试验的试验例数不超过150例，且长毒试验中生殖器官没有出现毒性。

　　重复给药毒性试验是药物非临床安全性研究的重要组成部分，是综合性最强、获得信息最多、对临床指导意义最大的一项毒理学试验，其试验结果可判断受试物的毒性靶器官，预测受试物可能引起的临床不良反应，确定未观察到毒性反应剂量水平（NOAEL），从而根据NOAEL推算推测第一次临床试验（FIH)的起始剂量。

　　有些情况，如抗肿瘤药，I期临床可能受益的病人从伦理角度不能停药，一个月长毒试验可能无法支持长期临床试验。很多国内临床医院在过伦理时候因为这个问题通不过，而国外鲜有。这情况下，可以先报IND,药监局不会因为四周的毒理试验不让上临床。在不清楚人体代谢的情况下，IND前做很长的毒理试验没有太大意义。在临床I期病人人体药代数据出来后，评估该数据，未来在人身上的代谢有助于该药往前推进，就尽快启动3个月的毒理试验，从而保证临床可能获益的病人继续用药的时候，用于支持的毒理试验已经做完。在IND阶段毒理试验做的时间越长，NOAEL就越低，临床爬坡起始剂量就越低，会造成比较大的临床损失。

　　试验动物的选择需要注意的是：不同的靶器官动物的敏感性不一样，比如比格犬的胃肠道敏感，如果该药物有胃肠道毒性的话，狗是合适种属。如果是作用于凝血系统的药物，凝血系统狗和人是最接近的。尤其是对于大分子药物，一定要选择相关种属进行试验，如果选择不相关种属可能对试验数据造成误解。