发布时间：2021-06-08 热度：

　　对于毒性试验结果进行分析时，应正确理解均值数据和个体数据的意义。在分析重复给药毒性试验结果时应综合考虑数据的统计学意义和生物学意义，要考虑具有统计学意义并不一定代表具有生物学意义；在判断生物学意义时要考虑参数变化的剂量-反应关系、其他关联参数的改变、与历史背景数据的比较等因素。在分析毒理数据时一定要注意生理波动，血压、心律、内分泌等都存在生理波动。还有一点是不要轻易用动物个体差异解释异常数据，哪怕1/100只动物出现个体差异且呈量效关系，也不能排除是药物引起。

　　将长期毒性研究结果外推指人体时需要注意：不同种属或个体之间对于受试物的毒性反应存在差异。比如：1）啮齿类动物没有胆囊，胆汁淤积性肝损伤或胆管增粗时，易出现胰腺损伤，而人狗猴绝对不会出现，这是和生理结构相关。所以不要因为在老鼠身上看到一大堆胰腺疾病眼睛就睁大，可以在临床上设计胰腺不良反应指标。2）啮齿类动物牙齿不断增长，作用于EGFR靶点的抑制剂，会导致老鼠断牙，不能推到人。3）狗是特别容易产生过敏或类过敏反应，如对吐温80超敏，极易出现肥大细胞脱颗粒。如果制剂中含吐温80，不适合选狗做毒理试验。4）药物作用靶点在不同种属和人体分布不同。比如PCSK9靶点,长毒NOAEL剂量用在生殖毒试验中是致死剂量，死亡的原因是肝脏毒性。通过查文献和追加试验，发现PCSK9靶点在怀孕啮齿类动物中肝脏是高表达的。5）有些靶点人和动物的敏感性不一样。像现在做的比较多的分子靶向药，特别是抗肿瘤药物，他们的共同特点是：和人相比的话，动物的耐受性不好，敏感性很差，人是相反的。所以往往这一类药物安全窗临床前和临床不一样，比如阿帕替尼。6）免疫原性，中国目前更偏向于临床前免疫原性研究，临床前动物免疫原性结果对于推到人，参考价值并不大。国外很多大企业临床前免疫原性是不做的，我们中国做的意义是用它来解释毒理数据。7）毒理研究中给药剂量较高，供试品在动物体内可能呈非线性动力学代谢过程，从而导致与人体无关的毒性。8）人与动物代谢产物不同导致的毒性反应。比如代谢产物导致的毒性，药物在人体能检测出代谢产物，而在动物中均检测不出来，就无法为临床提供数据支持。

　　一个好的临床设计人员，根据毒理上所出现的反应、所提示的靶器官，应该对这些有所把握，但一个原则，在临床设计的时候必须首先假设人最为敏感，长期毒性研究中动物的毒性反应有可能在临床试验中再现。本着这样的原则去设计实验，才能最大限度的保证人体实验安全。

　　对于治疗一般性疾病的药物，临床用药人群广的，安全窗非常重要。一定要分析毒理NOAEL,尽可能发现死亡剂量，了解死亡原因；对于"无毒"的药首先要考虑是否在体内暴露；特别要重视以导致猝死的靶器官毒性：心脏、中枢神经、过敏休克等；要考虑临床病人在病理状态下对靶器官毒性的放大，前期为遗传毒性阳性的药要慎重；对离子通道有影响的药要慎重。

　　总之，毒理学研究为临床提供首剂剂量和最大耐受剂量设计的依据，为临床不良反应提供观察指标，为临床设计充分考虑种属差异、关注重要靶器官毒性提供支持。要假定人是对毒性反应最敏感的前提下设计方案，最大限度的保障人体实验安全。