发布时间：2021-06-08 热度：

　　什么是基因毒性杂质

　　对于基因毒性杂质的定义主要是指：在以DNA反应物质为主要研究对象的体内/体外试验中，如果发现它们对DNA有潜在的破坏性，那可称之为基因毒性。

　　对没有进行体内实验的情况下，也可以根据关联系做一些相关的体外实验去评估该物质在体内的毒性。

　　如果没有关联评估的，体外基因毒性物质经常被考虑为假定的体内诱变剂和致癌剂。

　　基因毒性杂质的风险

　　按照目前的法规来说，（体内）基因毒性物质在任何摄入量水平上对DNA都有潜在的破坏性，这种破坏可能导致肿瘤的产生。因此，对于基因毒性致癌物，不能说“不存在明显的阀值，或是任何的摄入水平都具有致癌的风险”。

　　可接受风险的摄入量

　　对于那些可以与DNA进行反应的化合物，由于在较低的剂量时机体保护机制可以有效的运行，按照摄入量由高到低所造成的影响进行线性推断是很困难的。目前，对于一个给定诱变剂，我们很难从实验方面证明它的基因毒性存在一个阀值。特别是对某些化合物，它们可以与非DNA靶点进行反应，或一些潜在的突变剂，在与关键靶位结合之前就迅速失去了毒性。由于缺乏支持基因毒性阀值存在的有力证据，而使得我们很难界定一个安全的服用量。

　　所以有必要采取一个新观点：确定一个可接受其风险的摄入量。

　　可接受其风险的摄入量一般通用的被定义为Threshold of Toxicological Concern(TTC)。具体含义为：一个“1.5ug/day”的TTC值，即相当于每天摄入1.5ug的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险（一生中致癌的风险小于100000分之1）。按照这个阀值，可以根据预期的每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平。

　　在特定的条件下一些基因毒性杂质也可以有较高的阈值。如接触时间比较短等，这个需要根据实际情况再进行推算。

　　必须要强调的是TTC是一个风险管理工具，它使用的是概率方法，意思为：假如有一个基因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不太了解，如果它的每日摄入量低于TTC值，那么它的致癌的风险将不会高于1×10-5的概率。

　　所以TTC不能被理解为绝对无风险的保障。

　　有实验依据的TTC值的确认

　　有足够的（实验性的）证据来支持阀值界定的基因毒性杂质

　　对于这类有足够的证据来表明其基因毒性阀值的化合物，可以参考“Q3C Note for Guidance on Impurities:Residual Solvents.”中2级溶剂的规定，计算出了一个“允许的日摄入量”（PDE）。

　　无实验依据的TTC值的确认

　　没有足够的（试验性的）证据来支持阀值界定的基因毒性杂质

　　不能进行阀值鉴定的基因毒性杂质的可接受剂量评价应该包括药学的和毒理学的评价。一般来说，如果避免毒性是不可能的，那么药学的评价措施应该以ALARP的（as low as reasonably practicable）控制水平为指导原则。

　　含有多个基因毒性杂质的评估

　　药学评价

　　应该根据现有的配方选择和生产技术，提供生产方法的合理性。申请人应该指明涉及到的所有具有基因毒性或有致癌性的化学物质，如所用试剂、中间体、副产品等。更进一步，在药物活性物质中没有出现的基因毒性反应物和有基因毒性结构（alerting structure）的物质，都应该被考虑。实际生产中尽量避免使用该类物质。

　　如果在合成路线、起始物料方面没有更好选择，则需要提供一个正当的理由。就是物质中能引起基因毒性和致癌性的结构部分在化学合成是不可避免的。

　　假如基因毒性杂质被认为是不可避免的，那么应该采取技术手段尽可能的减少基因毒性杂质在产品中的含量，使其符合安全的需要或使其降低到一个合理的水平。对于活性中间体、反应物、以及其它化合物的化学稳定性都应该进行评估。

　　应该有合理的分析方法去检测和量化这些杂质的残留量。

　　毒理学评价

　　为一个不存在阀值的基因毒性致癌物定义一个安全的摄入量水平（零风险观点）是不可能的，并且从活性药物成分中完全的除去基因毒性杂质经常是很难做到。这样就要求我们建立一个可接受的风险水平，例如对一个低于可忽略风险的每日摄入量进行评价。

　　但是这些方法都需要有足够的长期致癌性研究数据。