发布时间：2021-06-08 热度：

　　不同法规对元素杂质的要求及控制方法

　　(1)EMA、EP关于元素杂质的要求

　　2008年2月21日EMEA/CHMP颁布了金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导文件（GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METALCATALYSTS OR METAL REAGENTS），并将于2008年9月1日在欧盟正式实施。该指导文件从1998年6月开始起草，历经多次咨询、讨论，最后定稿。该指导文件基于安全考虑（对人体健康的潜在风险），将金属分为以下3类。

　　第1类金属:具有显著安全性担忧。这一类金属具有已知的或怀疑的人体致癌性，或者具有其他显著的毒性。包括铂（Pt）、钯（Pd）、铱（Ir）、铑（Rh）、钌（Ru）、锇（Os）、钼（Mo）、镍（Ni）、铬（Cr）、钒（V）十种金属。其中第1类金属又被分为1A、1B、1C三个亚组，1A亚组包括Pt、Pd。1B亚组包括Ir、Rh、Ru、Os。1C亚组包括Mo、Ni、Cr、V。

　　第2类金属:具有低的安全性担忧。这一类金属对人体有潜在的较低毒性。通常可以较好耐受此类金属在常见药物中的暴露量。可能是营养需要的痕量金属，常存在于食物原料中或营养补充剂中。包括铜（Cu）、锰（Mn）。

　　第3类金属:安全性担忧最小。这一类金属无明显毒性。已建立了安全范围，在远大于常见药物中的量时，也可以较好耐受。通常广泛存在于环境、植物或动物中。包括铁（Fe）和锌（Zn）。

　　(2)ICH Q3D元素杂质的要求

　　ICH于2009年10月批准了Q3D，经过多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE值，确定了实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。

　　ICH Q3D规定了元素杂质在药品、原料药和辅料中的允许浓度，单位为ug/g。可以使用这些浓度来评估日剂量不超过10g/天的药品中含有的元素杂质。

　　同时，如果药品中元素杂质允许浓度不适用时，指导原则也给出了方法2a、2b或3的允许浓度限值的计算方法。

　　(3)USP232、USP233元素杂质的要求

　　USP232、USP233元素杂质的要求从元素杂质种类和限值要求上基本与ICH保持一致，USP233推荐了两种基于现代分析仪器额检测方法，方法1是ICP-AES法（或ICP-OES法）、方法2是ICP-MS,这两种分析方法具有较高的灵敏度和准确性，可以检测出药品中很低残留量的元素杂质。同时，针对固体样品，新通则给出了首选密闭容器微博消解技术作为固体样品的前处理方式。

　　(4)中国药典对重金属元素杂质的要求

　　中国药典2015版四部通则0821重金属检查法对重金属检测的检测方法仍然使用比色法。2017年随着中国食品药品监督管理局加入ICH成员，未来中国的药品法规也是向ICH指南靠拢。所以2018年国家药典委员会发布了《元素杂质限度和测定指导原则》2020年版第一次征求意见稿。元素杂质研究要求正式接轨ICH Q3D的要求。