发布时间：2021-06-08 热度：

　　随着《美国药典》USP新通则232和USP233、ICH Q3D元素杂质指南、《中国药典》元素杂质限度限度和测定指导原则等法规的实施日益受到药企重视，同时元素杂质研究也作为关系到药品国内外注册申报、原料药等进出口贸易直接相关材料。所以本文从元素杂质的风险评估、不同法规对元素杂质的要求、以及分析方法开发与验证三个部分分享元素杂质对医药相关企业思考。

　　元素杂质的风险评估

　　风险评估过程可以描述为以下三步：（1）识别已知和潜在可能进入药品的元素杂质来源（2）通过测试已知或预期杂质，将其水平与已有PDE值比较，评估药品中特殊的元素杂质出现的可能性,（3）总结和记录风险评估。识别出工艺中嵌入控制是否充分，或识别出要考虑增加控制来限制药品中的元素杂质

　　在很多情况下，这些步骤其实是同步的。风险评估的结果，可以是一个迭代的结果，用以建立一种方法来保证潜在元素杂质不超过PDE值。

　　元素杂质从来源上说，一般由四个来源，（1）生产过程中有意添加的元素（例如催化剂）的残留杂质；（1）是非有意添加，但原辅料、生产用水等引入的元素杂质；（3）生产设备引入的元素杂质；（4）是由容器密封系统浸出至API或制剂的元素杂质。所以我们在原材料的选购、生产设备的选择、药品内包材的使用、一次性生产使用系统使用过程中，都要考虑到元素杂质的引入风险。

　　在对潜在元素杂质进行识别后，可能会有两种结论：（1）风险评估未能识别出任何潜在元素杂质。风险评估的结论和支持性资料和数据要进行记录。（2)风险评估识别出了一个或多个潜在元素杂质。对所有识别出的元素杂质，如果该元素杂质有多个来源，要考虑进行风险评估。并记录评估的结论和支持性资料。

　　总结要考虑相对于元素杂质PDE值，已观察到的或预期的元素杂质水平的显著性。这里，将药品中已建立的PDE值的30%定义为控制阈值，作为对已观察到的元素杂质水平的显著性的衡量方法。

　　如果药品中所有来源的总元素杂质水平预期会保持一致，且低于PDE值的30%水平，而申报人已对数据进行了适当的评估，证明对元素杂质的控制已经足够充分，则不需要采用更多的控制措施。

　　如果风险评估未能证明一种元素杂质的水平具有一致性且低于控制阈值，则要建立控制措施来保证元素杂质水平不会超过药品的PDE值。

　　控制元素杂质是药品全面控制策略的一部分，它能保证元素杂质不超过PDE值。当元素杂质有可能超过控制阈值时，需采取更多措施来保证其水平不会超过PDE值。申报人可以采用的措施包括但不仅限于：（1）改进生产工艺步骤，通过特定或非特定的精制步骤将元素杂质降低至控制阈值以下；（2）实施中控或上游控制，用以将元素杂质的浓度限定在制剂的控制阈值以下；（3）建立辅料或原料的质量标准限度（例如，合成中间体）（4）建立原料药质量标准限度；（5）建立制剂质量标准限度；（6）选择适当的容器包装系统。