发布时间：2021-06-08 热度：

　　N-亚硝胺类化合物是强致癌物，国际癌症研究署(I ARC)把亚硝胺列为2A类致癌物，即人类很可能致癌，该类致癌物对人类致癌性证据有限，但实验动物致癌性证据充足。迄今为止，已发现的亚硝胺类化合物有300多种，其中90%左右可以诱发动物不同器官的肿瘤。

　　在已有的研究表明亚硝胺在食品、橡胶材料、地表水、药品中均有不同程度的分布。食品中发现的亚硝胺主要为：NDMA、NDEA、NDBA、NPYR、NMPhA等;在饮用水研究中表明，水中检测出9种亚硝胺类物质，其中包含：NDMA、NMEA、NDEA、NPYR、NPIP、NMOR、NDPA、NDBA和NDPhA);在橡胶及弹性体材料的标准中均有亚硝胺类化合物控制要求，例如，适用于《GB/T 24153-2009橡胶及弹性体材料N-亚硝基胺的测定》中12种亚硝胺等。

　　亚硝胺在药品中的研究最早是出现在药物包装相容性研究中，主要研究橡胶塞中亚硝胺的浸出风险评估。2018年6月，欧盟当局发现缬沙坦中存在一种亚硝胺，即N-亚硝基二甲胺（NDMA），来自一家活性药物成分（API）制造商。之后又检测到另一种亚硝胺N-亚硝基二乙胺（NDEA），以及在氯沙坦中发现一种新的亚硝胺即N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)。随后有不断的研究表明非沙坦类原料药中发现亚硝胺，例如：雷尼替丁中发现大量的NDMA、盐酸吡格列酮中发现了微量NDMA等。自此，亚硝胺类化合物在药品中分布研究就成为了最近研究的热点。

　　亚硝胺化合物在药品中来源的风险评估

　　根据沙坦中第31条审查确定的亚硝胺的形成和污染的一些根本原因的描述可以作为评估药品中亚硝胺类化合物评估的很好借鉴。文章中核心的观点是在仲胺或者叔胺的存在下，与亚硝酸盐接触是亚硝胺形成的潜在原因。因此风险评估的逻辑就从起始物料、试剂、中间体、原料药、辅料等药品生产制造过程中去排查这两类化合物是否有存在或者接触的风险。

　　国科质检在过往的研究过程中已经积累了大量相关经验，包括从亚硝胺产品中检测评估，到各项原辅料及中间体中调查亚硝酸根及各类仲胺检测分析方法的建立。国科质检帮助客户提供从工艺风险评估到亚硝胺产生原因调查的全面解决方案。

　　亚硝胺化合物的毒理数据及使用建议

　　关于亚硝胺的毒理数据的获取是一个比较复杂的事情，伴随研究的不断深入，国科质检初步总结了14个常见亚硝胺的毒理数据，其中前5个化合物的PDE数据已经在FDA和EDQM的网站公布；前7个化合物是EMA本轮评估中有明确点名的化合物。结合已经公布的5个化合物的PDE与TD50数据对比看，可以初步的得出的三个观点与大家参考：

　　1　NDMA和NDEA的PDE数据与TD50换算后数据一致。

　　2　NMBA按照TD50数据计算后收窄了10倍，此数据与NDMA一致。

　　3　NDIPA与NEIPA未获得TD50数据，公示数据与NDEA一致。

　　由于药品亚硝胺分析目标物的灵敏度要求是一种超痕量分析，方法的LOQ要求往往是在0.01ppm水平以下，此时对化合物的溶解性质、分析仪器的灵敏度、样品制备过程中的交叉污染预防、实验数据的调查等都带来的巨大挑战。