发布时间：2021-06-08 热度：

　　辅料通常被认为是非活性且无害的，可用于确保制剂生产稳定可控，使其不受环境影响，改善制剂外观和临床用药的顺应性，辅助药物活性成分摄入和释放。事实上，辅料发挥功能大多通过在适宜条件下与药物活性成分发生有益的物理化学等相互作用来实现。约有40%的药物为水中难溶，此类固体制剂加入辅料如羟丙基甲基纤维素提高溶出度，液体制剂中添加抗氧剂、防腐剂等辅料维持药物稳定性、减少不良反应等。但因制剂处方的复杂性，其中辅料多为有机物或与无机物的混合物，辅料的理化性质及质量或制剂配伍不恰当可能产生负面作用，严重影响药物的稳定性、有效性和安全性。因此，药物与辅料相互作用研究即相容性研究(drug-excipient compatibility)，已成为制剂研发阶段必不可少的一项重要内容。随着科学技术的快速发展，越来越多的分析技术已应用到药物与辅料的相容性研究。

　　药物与辅料的相容性

　　辅料本身不具有效性，在制剂中具有明确的功能，可调整制剂的微环境使药物的理化性质稳定，保证药物疗效。对于特定药物，应在处方设计时充分考察其与辅料的相容性。因辅料改变制剂的酸碱度，可能降低对酸碱度敏感药物的稳定性；辅料也可能使药物分子发生异构化、聚合以及晶型转化等。特别需关注因辅料中引入杂质或自身生成的降解产物与药物分子发生化学反应，生成新结构和生理活性未知的杂质，降低药效，甚至产生毒性。下面介绍几种常见的药物分子与辅料的物理和化学作用，即通过物理力或化学键结合，改变药物的理化性质、稳定性和生物利用度等。

　　物理作用

　　吸附

　　吸附是最常见的物理作用。在制剂生产中，药物分子通过物理力(范德华力)或静电作用吸附在辅料表面，增大分子活性表面积，提高药物润滑度和溶解度。但若吸附力过强，解吸附力相对较弱，会阻碍药物释放和扩散。在制备抗菌药西吡氯铵片时使用硬脂酸镁做润滑剂，由于西吡铵阳离子被硬脂酸阴离子吸附后难以解吸附，使得药物难以释放，导致生物利用度降低。带正电荷的药物(如镇痛药羟吗啡酮)易在带负电荷的纤维素类辅料表面发生静电吸附，在选用此类辅料时应重点予以关注。

　　包埋

　　包埋也称包裹作用，在片剂中较常见。药物小分子通过物理力与辅料表面大分子结合，可得到均一混合物以保证剂量均匀度，但辅料对药物的包裹力过大，会阻碍药物释放。预胶化淀粉有强大的膨胀能力，可显著提高难溶性药物(如塞来昔布)的溶出和释放速度，同时其胶凝能力可将药物包裹于辅料中而影响释放，当胶凝速度大于膨胀速度时，药物的体内生物利用度明显降低。对亲脂性药物在使用羟丙基甲基纤维素和聚氧化乙烯作为辅料时常发生此现象。

　　物理作用可干扰制剂的测定。吸附和包埋作用过强，药物难以从辅料表面解吸附或包裹在辅料中不能释放，阻碍药物溶解于溶剂中，导致含量测定和回收率结果偏低，不利于质量控制。故在建立质量分析方法时，应考虑药物可能与辅料发生的物理作用，选择适宜的样品制备条件、操作步骤、提取溶剂等。

　　化学作用

　　（1）Maillard反应

　　Maillard反应是一种还原糖与胺类基团(伯胺、仲胺)的反应，是最典型的药物与辅料的化学作用，见图1和图2。其反应动力学多变，伯胺类药物生成糖基化中间体后可发生Amadori重排，结果使药物杂质增加。还原糖类型、胺结构与环境酸度等都会影响Maillard反应速率。文献报道发生Maillard反应的药物有蛋白类药物、肽类药物、阿昔洛韦(acyclovir，ACV)、盐酸氟西汀等。常见还原糖有乳糖、葡萄糖、麦芽糖等。

　　近年来研究发现，含胺基的药物还可与淀粉、纤维素等反应，因此，含胺基药物尤其是伯胺和仲胺药物在选择辅料时，应避免使用还原糖以及可能分解成还原糖的辅料。

　　（2）氢键作用

　　药物分子与辅料分子以氢键结合，建立一个固态分散体系统，是提高水难溶性药物溶解度的方法之一。其原理是药物分子与载体聚合物的大分子链间形成氢键，使药物以分子形态分散在系统中而阻止其与邻近药物分子形成晶格，减小药物粒度，改善溶出度。钙拮抗剂非洛地平为生物药剂学分类Ⅱ，即渗透性好但溶解度低，与辅料聚乙烯吡咯烷酮经氢键作用形成分散体，显著提高溶出度。但辅料粒度过小会增大表面能，易发生聚合而降低生物利用度，在处方设计时应注意辅料配比。另外，氢键作用会抑制药物的有效释放，Sibel等[4]发现塞来昔布的氨苯磺胺基可能与硬脂酸镁的羧基或胶体二氧化硅的硅烷醇基发生氢键结合，影响药物的溶出速度。Berto等认为氢键作用还发生在含胺基药物(如伯氨喹)与含羟基的辅料(如甘露醇、乳糖)之间。

　　（3）质子转移

　　市售药品中45%~50%是成盐化合物，如钠盐的溶出度远远高于其弱酸离子。质子转移是将药物分子从盐转化为自由离子，酸碱反应是质子转移的常见类型之一，质子改变微环境的pH值，是导致药物理化性质改变的主要原因之一。如吲哚美辛为酸性药物，加入碳酸氢钠，生成吲哚美辛钠，改变了药物的溶解度。

　　（4）沉淀反应

　　辅料与药物活性分子特别是含金属或离子态的有机化合物可发生沉淀反应。抗癫痫药苯巴比妥与聚乙二醇4000形成不溶于水的络合沉淀物，导致药物溶出度降低至苯巴比妥的三分之一。羟丙基甲基纤维素与金属盐或离子化有机物形成不溶性沉淀。助悬剂海藻酸钠溶于水形成负电荷离子，新霉素和多粘菌素B形成正电荷离子，两者反应也产生沉淀。

　　（5）水解反应

　　辅料中的水分是影响药物稳定性的重要因素之一，有些辅料如聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁的含水量高，制剂过程若不控制水分易导致药物降解，如阿司匹林水解。

　　（6）其他

　　除上述几种化学作用外，一些含特定官能团的药物与常用辅料也可能存在相互作用。肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素与抗氧剂亚硫酸盐发生磺化反应；含伯胺基的药物与含双键的辅料发生类似迈克尔加成反应，如抗抑郁药马来酸氟伏沙明中氟伏沙明的伯胺基可与马来酸分子的双键发生反应；含羧酸基团药物与多元醇发生酯化反应，如抗过敏药西替利嗪口服溶液和口服滴剂使用山梨醇和甘油作辅料，生成单酯化合物；含醇羟基、酚羟基药物易受氧化性辅料催化氧化，气态金属氧化物(如气态二氧化硅)可氧化阿托伐他汀和胞苷核苷类似物。