发布时间：2021-06-08 热度：

　　基因毒性杂质是药物在合成、储存或者制剂过程中形成的能与细胞或生物体的DNA反应，对DNA有潜在破坏性的杂质，也包括一些结构上类似基因毒性物质但未经实验证明具有基因毒性的杂质。

　　基因毒性物质的特点是在任何暴露量下都有可能对DNA产生损伤，进而可能诱发肿瘤。因其毒性较强、潜在风险大，对用药的安全性有强烈的威胁。近年来在已上市药品中因为痕量的基因毒性杂质残留而引发的医疗事故和禁售事件也陆续被发现，如最早引发关注的甲磺酸奈非那韦事件和近两年出现的N-亚硝基二甲胺事件，因此人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)、欧洲EMEA及美国FDA等机构都陆续提出了基因毒性杂质研究策略和限度要求，我国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)也于2020年5月8日发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》，为“关注杂质”的研究和控制提供指导，国内外医药机构在新药研发过程中也越来越关注基因毒性杂质的控制和检测。

　　杂质在化合物合成过程中是难以避免的，且种类多、分类困难，为了区分普通杂质和基因毒性杂质，各法规和指导原则普遍采用了“警示结构”的方法，将可能引起基因毒性的结构列入关注队列，含有这些基团的杂质通常被认为具有潜在基因毒性。化合物是否含基因毒性杂质可以通过化学反应机制来分析确认，实际产生的有明确遗传毒性阈值的杂质，可以通过制定限度标准将暴露水平限定在安全范围内;对于有潜在基因毒性的杂质，可通过查询“警示结构”数据库来确认，这类杂质由于没有充分的证据或实验来支持其阈值相关机制，所以无法确定安全剂量，需要进行药学和毒理学评估。

　　药学评估主要是选择适当的配方和生产策略，以避免或减少基因毒性杂质的产生，在遵循“合理可行的最低限量”(as low as reasonably practicable，ALAＲP)原则的基础上，再经过毒理学评估以验证其合理性。

　　对于基因毒性杂质或潜在基因毒性杂质，无论其是否有阈值相关机制的证据，研究和控制的依据都是毒理学数据，尤其是遗传毒性和致癌性实验结果，其中最基础的是细菌致突变实验，通常用来评估杂质致突变的可能性及控制的必要性。但是常规遗传毒性实验方法存在局限性，如无法检出非遗传毒性致癌剂，体外实验与体内的相关性需要验证，且不适用于确定“可接受的摄入水平”。因此在开展毒理学评估前，首先应该查询“警示结构”数据库和已知致癌物数据库，并根据文献或计算机毒理学分析杂质的化学结构，判断开展毒理学实验的必要性，并预测其可能的遗传损伤终点或作用机制，选择检测终点一致或能提供机制信息的实验方法。另外由于检测灵敏度限制，使用含杂质的原料药进行研究，可能会由于杂质含量太低而出现阴性结果，这时使用分离出的杂质进行研究更合理。

　　国科质检在根据毒理学数据确定杂质限度时，可参考的文献和数据较多，使用不同的数据得出的限度会有差异，只要有充分合理的依据，通常都是可以接受的。基因毒性杂质的来源和构成复杂，其安全性评价需要综合运用多种手段，毒理学评估作为其中一个环节，也要结合化学及药学相关知识、相关工艺和检测技术，充分利用新方法和毒理学数据，制定合理的评估策略，同时在必要时开展机制研究，或采用体内相关性研究来帮助确定杂质的限度，将基因毒性杂质对人体的潜在威胁控制在安全范围内。