发布时间：2021-06-08 热度：

　　我们在确定杂质限度时，首先需要甄别其是否应作为基因毒性杂质来进行研究。一个杂质是否应作为基因毒性，主要取决于其毒性数据和化学结构。

　　基因毒性杂质，又称遗传毒性杂质（注意不能与生殖毒性混淆）。

　　危害评估包括对实际和潜在杂质的初步分析，通过数据库和文献检索致癌性和细菌致突变性数据，根据表1将其归为1类，2类或5类。如果无法获得这样的分类数据，则应进行构-效关系（SAR）评估，着重关注细菌突变的预测。这可能会使得该杂质被归为3类、4类或5类。

　　或其它相关的可指示DNA反应性相关的基因突变的阳性致突变性数据（例如，体内基因突变研究显示阳性）。

　　采用（定量）构-效关系((Q)SAR)方法进行计算机模拟的毒性评估，以预测细菌突变试验（参考文献6）的结果。应采用两个相补的(Q)SAR预测方法。一个方法应基于专家规则，另一个方法应基于统计学。(Q)SAR模型采用的这些预测方法应遵循经济合作与发展组织（OECD）制订的一般的验证原则。

　　那么传说中的计算机模拟的毒性评估指的是啥呢？

　　当然是有简便的方法的。一方面是文献，我们可以轻松地检索到一些有关“警示结构”的文献；当文献中没有提到这些结构，我们可以用预估软件，软件是免费而官方的，并且在许多官方文献中都有提到，比如小巧的toxtree，百度一下就可以下载到。上述两种方法可以告诉我们，这个杂质是否含有警示结构，是否有致癌致突变的数据。

　　这些分类里，个人认为可以关注第3类和第4类。而第1类则与Q3C中的杂质计算类似，是根据特定物质的毒性数据和文献来一步步计算的。

　　第3类：警示结构，与原料药结构无关；无致突变性数据的杂质。这类杂质可用TTC阈值来控制。这是什么意思呢？它的含义相当于“非特定杂质”，是用一个可接受摄入量来控制的。这些可接受的摄入量需要参考药物的治疗期（通常参考原研说明书或上市资料）。所以有时候我们无需把1.5μg作为唯一标准来让分析部门苦苦探寻检测方法。

　　工艺和质量结合控制、生产过程的全方面控制、生命周期管理的概念，在M7中有详细的描述。而我们更需要关注的是，该基因毒性杂质是否应该订入成品质量标准。

　　对于工艺相关的杂质，其控制方式可以根据ICH Q6A进行定期确认性检测。如果在至少6个连续的中试批次或3个连续的生产批次中，原料药中的致突变杂质水平均低于可接受限度的30%，则可证明定期确认性检测是合理的。如果不满足该条件，则建议作为原料药质量标准中的常规检测项。

　　国科质检对于基因毒性杂质为降解产物的情况，的潜在降解杂质，一定要了解该降解途径与原料药和制剂的生产工艺和/或其拟定的包装和存贮条件的相关性。建议采用一个设计良好的加速稳定性试验(例如，40°C/75%，6个月)，采用拟定的包装形式，采用适当的分析方法来确定潜在降解产物的相关性。也可以采用一个设计良好的动力学等效的时间更短温度更高的稳定性试验，使用拟定的商业包装，在开始长期稳定性试验前确定降解途径的相关性。根据这些加速试验的结果，如果预计降解产物将在拟定包装和存贮条件下形成，且接近可接受限度水平，则应采取措施控制降解产物的形成。这种情况下，除另有论述外，应监控拟定存贮条件下（拟定的商业包装）长期主要稳定性试验中原料药或制剂中的降解。该致突变降解产物的质量标准限度是否恰当通常取决于这些稳定性研究的结果。