发布时间：2021-06-08 热度：

　　基因毒性杂质是指能直接或间接损害DNA、引起基因突变或致癌的一类物质。其对DNA的损害作用包括染色体断裂、DNA重组及复制过程中共价键的插入和修饰，也包括在细胞水平上产生基因毒性物质而产生的突变。

　　随着科学的进步和药政监管的日趋完善，2006年欧洲EMA、美国医药研究与制造商协会(PhRMA)，2008年美国FDA先后颁发了关于基因毒性杂质限度指南(Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities)，和一套基因毒性杂质分类、界定、检测和风险评估的程序；

　　2014年人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)又进一步修订了同时满足欧美的关于基因毒性杂质的指南ICH M7，这样对药品进行充分的基因毒性杂质研究也成为药品能否获批，能否上市的关键因素之一。

　　基因毒性杂质从何而来？哪些化学物质和官能团具有潜在的基因毒性？这类物质有没有方便判断的警示结构(structural alerts for genotoxicity)？

　　显然，基因毒性杂质是从化学试剂、化学合成与反应作用而来的，涉及到合成工艺流程的方方面面以及随后的药品的稳定性和可能的降解，是一个极其复杂的过程问题。

　　在基因毒性的控制过程中，一个重要的概念就是毒理学关注阈值(threshold of toxicologicalconcern，TTC)，其限度(1.5µg/d)作为基因毒性杂质的可接受限度，低于该限度，则不能观察到显著的毒理作用。具体定义是：在人的一生(70岁)中，每天摄入1.5µg的基因毒性杂质，其致癌的风险是可以接受的。

　　列举了一些常见的GTI的毒理学限值。例如成年正常人体对乙酰胺可接受的每日的慢性限制是摄入量小于10×10-6(即10ppm)，而可接受的终生累积剂量为255 mg。

　　亚硝胺类化合物杂质限度确定示例—缬沙坦中NDMA的限度

　　一般来说，对于具有阳性致癌数据的诱变杂质，建议根据CPDB（Carcinogenicity Potency Database）数据库中致癌性物质的TD50值来计算每日可接受的摄入量（AI）。

　　NDMA在小鼠与大鼠的TD50值分别为0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。按照更为保守的大鼠TD50值0.0959mg/kg/天和人体重50kg来计算人每日最大摄入量为：0.0959mg/kg/天×50kg/50000=0.0000959mg/天≈0.1μg/天，此时对应肿瘤发生风险为百万分之一。

　　缬沙坦原料中的具体杂质限量标准可根据每日用药量和用药周期进行调整。若按照每日用药320mg计算，即将NDMA限量设定为0.1μg/320mg=0.00003%=0.3PPM