发布时间：2021-06-08 热度：

　　众所周知，药物并非纯净物质，其在生产和贮运过程中常常会引入或产生“杂质”，而由于杂质的存在，又往往会带来潜在的安全性问题，所以，科研人员通常需要在充分研究的基础上对杂质加以有效控制。“基因毒杂质”，因其毒性较强，对用药的安全性有时会产生更为严重的威胁，不但容易给制药企业造成巨大的经济损失，还极易造成大范围大规模的医疗事故，故而，近年来药审机构及研发人员对其愈发关注！

　　什么是“基因毒杂质”

　　所谓基因毒性杂质(也叫遗传毒杂质)，通常是指能够引起DNA突变、染色体断裂或者DNA重组的物质，可经适当基因毒性试验模型验证(如Ames试验)，与此同时，这类物质还可能导致肿瘤的发生。而基因毒性杂质的来源主要为原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物，此外，药物在合成、储存或者制剂过程中也可能因降解而产生基因毒性杂质。由于基因毒性杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变并导致染色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性，近年来对其关注也越来越重，欧盟、美国等药品监管机构也相继发布了关于基因毒和致癌性杂质的指导原则。

　　基因毒杂质”指导原则

　　2000年，欧洲监管机构率先开始关注基因毒性杂质，Pharm Europa发表了一篇文章，提到注意在成盐工艺中，磺酸在乙醇溶液中形成磺酸酯的潜在风险。

　　2002年，专利药物委员会(CPMP，现为人用药物委员会CHMP)发布了一份关于基因毒性杂质的意见书，指南中将基因毒性杂质的限度根据有无阈值分为两类。

　　2004年，发布的基因毒性杂质限度指南(草案)中，采用“最低合理可行”(ALARP)代替ALATF，建议采用毒理学关注阈值(TTC)限度(1.5µg·d-1)作为基因毒性杂质的可接受限度。

　　2006年，美国药物研究和制造商协会(PhRMA)发布白皮书，开发了一套基因毒性杂质检测、分类、界定和独立风险评估的程序，根据积累剂量定义暴露风险的原则，提出了阶段化TTC概念。

　　2006年，EMEA颁发了关于基因毒性杂质限度指南的最终版，并在2008年由CHMP安全工作组(SWP)发布Q&A。

　　2008年，FDA公布了他们的基因毒性杂质主题的指南草案，该草案与EMA遗传毒性限度指南在关键原则方面相似，比如TTC值、分期TTC值及SAR评价法的采用。

　　2013年，ICH发布第二阶段征求意见稿，对阶段化TTC及API中GTIs的控制方法进行了定义，同时，也提出了对工艺中涉及的基因毒性杂质进行风险评估的4种控制策略，指出需要对原料药工艺中涉及的基因毒性杂质进行科学的风险评估。

　　“基因毒杂质”分类

　　目前，大部分指导原则及文献将基因毒(遗传毒)杂质分为以下五类：

　　一、已知具有遗传毒性(致突变性)和致癌性的杂质，包括具有足够遗传毒性作用机制数据的已知动物致癌物和人类致癌物。

　　二、已知具有遗传毒性(致突变性)，但潜在致癌性未知的杂质，包括通过可靠的遗传毒性试验检测呈阳性的杂质，但是潜在致癌性未知。

　　三、具有警示结构，与API或未知潜在遗传毒性(致突变性)结构无关，包括依据知识可以促发遗传毒性警戒结构官能团的杂质，但是无试验数据。

　　四、具有与API有关的警示结构，包括具有与API结构相同的官能团杂质。

　　五、无警示结构或有足够证据证明无遗传毒性。