发布时间：2021-06-08 热度：

　　为了引导创新药物的快速开发、控制新药研发过程中的临床风险，美国食品和药物管理局于２００６年颁布了“探索性新药研究”指导原则，提出在进行传统的Ⅰ期临床试验之前开展零期临床试验的概念，并取得了一系列有意义的结果。随着我国自主创新药物的研发体系的建立和发展，能够快速筛选、降低成本、减少风险、提高新药开发效率的探索性新药临床研究方法愈来愈受到关注。但在我国零期临床研究尚处于起步阶段，没有相应的法规和指导原则，缺乏合理的研究设计和专业的研究人员，零期临床研究本身也存在一些局限。本文就创新药物的零期临床试验的概念、研究方法、检测方法、适用药物、优势与不足及与传统临床试验的区别等作一综述。

　　创新药物是指具有自主知识产权专利的药物，从实验室发现新的分子或化合物开始，需经过动物实验了解其安全性以及毒性反应、在动物体内的代谢过程、作用部位和效果，再通过首次人体试验和各期临床试验，证实安全有效及质量可控制之后才可以获得药物监管机构的批准，通常经历１０到１５年的时间，耗资可达数十亿美元。近年来，为适应市场需要，国内外医药公司和科研工作者致力于开发以抗肿瘤药物、大分子药物为主导的创新药物，但据文献报道大约只有１０％创新药物能最后进入市场，而在研究越早期阶段停止问题药物的研发，越能最大程度地降低损失。如何早期从一组候选化合物中确定最有价值的先导化合物进行后续的研发？如何提高临床前试验结果的预测价值？这些在动物体内安全的药物在人体一定安全吗？它们在人体的组织分布特点如何，是否能在人体内有效地与靶点结合？按照传统模式，回答上述问题需要至少完成传统的Ⅰ期所有试验，甚至需要Ⅱ期和Ⅲ期的确认，不仅需要大量受试者暴露于试验药物之中，还需要花费大量时间和金钱，而临床试验过程中一旦药物出现安全性问题，后果更是不堪设想。

　　为了引导创新药物的快速开发、控制新药研发过程中的临床风险，美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）于２００６年颁布了“探索性新药研究”指导原则，提出在进行传统的Ⅰ期临床试验之前，开展小规模人体“微剂量”研究的思路，即零期临床试验的概念。随着我国自主创新药物的研发体系的建立和发展，能够快速筛选、降低成本、减少风险、促进更多的有效化合物上市的“探索性新药研究方法”愈来愈受到大家的重视。本文就创新药物的零期临床试验相关问题作一综述。

　　１.零期临床试验的概念

　　传统的临床研究常由动物数据推测药物在人体进行临床试验的起始剂量，但人和动物间代谢酶种类及数量、代谢途径等均不同，药物在动物体内的吸收、分布、代谢及分泌与人体有很大差异，因此，这种简单的推断往往使临床试验，尤其对于创新药物的临床试验风险增加，２００６年英国ＴＮＧ１４１２造成的灾难性事件，为我们敲响了警钟。

　　零期临床试验是指活性化合物在完成临床前试验后未正式进入临床试验之前，研制者使用微剂量在少量健康志愿者或者病人（通常为６～１５人）进行的药物试验，收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据，以评估研发药物是否具有进一步开发为新药或生物制剂的可能性，是从临床前试验过渡到Ⅰ期临床试验的中间环节。

　　进行零期临床试验的目的在于通过对化合物或剂型进行研究，获得包含蛋白结合率、酶抑制率等的人体药动学数据和包含与靶点的结合情况相关的药效动力学数据，以及采用各种影像学研究手段获得的人体组织分布情况，以便早期从一组候选化合物中确定最有研发价值的先导化合物进行Ⅰ期临床试验及后续的研发。另外，尽早了解先导化合物在人体的代谢特征，对于非临床安全性研究的动物选择、提高动物试验结果的预测价值也非常有意义。

　　2.零期临床试验的研究方法

　　零期临床试验的研究方法主要包括：微剂量研究（micro-dose studies）和药理学相关剂量研究（pharmacologicallyrelevant dose）。

　　微剂量研究在人体进行的探索性药物研究，是使用低于１／１００动物实验数据的剂量值计算人体产生药理效果的剂量，目的是了解受试药品在人体药代动力学特点、评价其在人体的生物学分布及靶向效果、测定其的剂量范围和给药次数及顺序、明确两种以上药物衍生物状态下的药代和药效，同时对开发新型的显影探针或显影技术有很大帮助。美国ＦＤＡ和欧洲ＥＭＥＡ对微剂量的定义是：低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学效应剂量的１／１００，且最大剂量不超过１００μｇ的剂量，对于蛋白类产品，剂量需≤３０ｎｍｏＬ。

　　药理学相关剂量研究在动物体内进行的探索性药物研究，属临床前研究的范畴，其目的在于评价受试药品的药理作用，进行试验前应有临床前安全数据（敏感物种２周毒理学实验结果）。药理学相关剂量研究通常连续用药不超过７ｄ，起始剂量为敏感物种１／５０的ＮＯＡＥＬ（未观察到的副作用剂量）（ｍｇ／ｍ２），最大剂量为１／４或１／２的ＮＯＡＥＬ或出现靶指标的变化或副作用。药理学相关剂量研究不仅对了解受试药品在人体的作用机制有极大的帮助，还能够在Ⅰ期试验之前提供人体内药代－药效相关数据，为确定采用单制剂或混合制剂、评价作用于同一靶向的两种以上药物及衍生物的人体内药效提供了参考，对进一步研发选择有希望的先导化合物提供科学依据。

　　３.零期临床试验与传统的Ｉ期临床试验的区别

　　由于试验目的不同，零期临床试验与传统的Ⅰ期临床试验在受试者人数、受试时间、受试药物剂量、受益评估等方面存在很大区别。

　　４零期临床试验的检测方法

　　由于０期临床试验是微剂量试验，因此需要有超灵敏和精确的检测手段来实现对药物及其代谢产物浓度的测定、药物与特定受体或酶的结合情况，以确定药物ＰＫ／ＰＤ的特征、提供药物与其靶点作用的信息、评定药物的作用机制、通过对药物生物分布的研究提供药物初步的安全性和有效性的信息等.