发布时间：2021-06-08 热度：

　　药物研发过程中，原料药始终处于先头部队的位置，其进展往往直接影响后续的制剂开发、临床前及临床研究，以及最终的商业化，应受到足够重视。

　　药物研发有很大的不确定性，是高风险高回报并存的行业。企业为了降低药物研发的风险，一般尽可能投资具有明确成药性的分子，且为能早日完成药品上市，希望诸多研发工作能提前做好准备，为后期研发节省时间，降低不确定性。同时为了减少投入，药企总希望能减少研发投入，以降低成本。因此，基于产品各阶段的特点，为了实现对各阶段投入的精准把握，企业往往会制定出迥异的定制化研发策略。企业所制定的研发策略往往迥异。而研发投入的程度也会随着研发阶段的进展而变化。原料药的工艺研发是一个不断探索和完善的过程，将伴随药物研发对的整个生命周期。随着各研发阶段策略及投入程度的变化，原料药工艺研发的阶段性把握也显得越来越重要。

　　临床前的原料药工艺开发，主要目的是快速的制备百克级的原料药，以便快速的开展毒理研究，收集安全数据，药物代谢及生物活性数据。这一阶段是首次取得相对较大量的产品，对于产品的质量属性要求是没有明确的概念，通常选择接受较宽松的质量标准。同样对于工艺的要求也是比较低的，比如1、2类溶剂的使用，重金属残留，柱层析纯化等。

　　为大家提供一个产品质量控制比较实用的研发技巧：在同样纯度要求的前提下，毒理批的产品要尽可能包含工艺和关键原料中的多个杂质，可以通过掺杂质的方式实现。

　　毒理批的另外一个重要但容易被忽略的工作就是收集信息，如产品属性、产品质量控制及工艺中的突出问题，其实这可为下一阶段的研究做准备。

　　通过对毒理研究数据的分析，科研工作者对原料药的理化性质及其重要杂质有了初步的了解，这时将会建立初步的原料药质量标准。临床I期是原料药首次在健康人群中使用，一般会招募20-100健康自愿者，用于确定用药的安全剂量。这就意味着，对于原料药的纯度和形态，如晶型及盐型都会提出一定的要求；包括原料药中的杂质含量也需要有比较明确的控制和说明。药物研发人员会对工艺使用的溶剂、重金属，及关键杂质进行分析和设置相应的控制标准。但临床I期的原料药标准也是比较宽松的，可以依据毒理数据和拟定用药量进行调节。通常情况下，毒理批覆盖杂质含量较高。

　　为了药品的上市申请，药企必须开展申报批的研究(registration batch)。这不同于验证批，但也是三批，不过具体是先开展验证批的研究还是申报批，可视具体情况而定。

　　由于原料药的工艺可能会因专利问题、环保因素、抑或成本问题、安全问题等而需要不断优化和改进，因此，当药品上市后并不意味着原料药的工艺开发工作结束了，而是进入了一个新的研发周期。