发布时间：2021-06-08 热度：

　　随着药物创新步伐的加快，新的注射用产品制剂不断出现，如微乳、胶束、脂质体等。这些新剂型可能影响药物的体内药动学行为，如延长药物与靶组织或细胞作用的时间，选择性浓集于靶组织或器官等，以改善疗效或减轻全身毒性。但同时，这些新剂型仿制药易受处方和工艺的影响，活性成分的形态、粒径等与原研品的微小差异常引起暴露量、组织分布、消除等方面的差异。因此，在特殊制剂申请仿制注册时，非临床研究应首先以药动学对比研究为主线，观察药物释放速度、释放程度、组织分布、蓄积情况等是否改变，根据其结果确定后续研究项目、给药方案等。药动学对比研究可参考原研品已有的研究信息，选择一种适当的动物(通常采用大动物如犬、猴)单次给药，与原研品进行生物利用度/生物等效性试验。药动学参数包括药物达峰时间(Tmax)、达峰浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC0－t，AUC0－∞)、半衰期(t1/2)等。在无可行的药动学研究方法时(如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关)，可以考虑用明确的可分级定量的药效学指标，通过效应-时间曲线，与原研品进行比较。根据药物作用特点，还应考虑组织分布、消除的比较研究(如脂质体、微球等在特定组织发挥特定作用等品种)，根据组织分布结果预测安全性上的变化、后续毒理研究的关注点等。药动学参数的改变提示仿制药与原研品在有效性和安全性上并不一致，后续应有针对性地进一步进行药效学、毒理学的全面评价。例如，血药浓度是否能维持在治疗窗之内;暴露量的增加、半衰期的延长是否导致安全性的变化;骨髓分布的增加应在毒理试验中关注对造血系统的影响等。在毒理学试验中观察到预期之外且对安全性评价有重要意义的组织病理学改变时，应考虑进一步进行多次给药的药动学试验，分析毒性反应的药动学依据，为临床研究设计提供参考。

　　共性问题

　　仿制药开发的必要性

　　质量一致、安全、有效是仿制注射剂的前提，并非所有上市注射剂都适宜作为被仿制的对象。首先，应充分了解原研品上市信息，如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射剂;肌内注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药;大容量注射剂的质量控制无法达到粉针的标准，则不宜开发大容量注射剂。此外，仿制厂家多，或具有较高比例不良反应的品种，都应慎重开发。

　　试验样品的选择与暴露

　　应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的试验样品，加强受试样品的分析，保证受试样品在试验周期内的质量和配制准确性。同时，根据观察指标和模型合理性确定适当的动物种属和试验体系，以最大程度暴露风险。

　　阳性结果的处理

　　非临床安全性评价如果出现阳性结果，首先应对试验条件进行分析，结合给药方案、试验操作、不良反应的性质等多因素进行综合评价，判断是否因仿制药与原研品质量上的不一致导致安全性问题。

　　给药方案是安全性评价的关键，应兼顾受试物自身特点和临床用药情况综合考虑。如麻醉、细胞毒类等制品，易感动物在临床用法用量下可引起严重不良反应，干扰结果判定;丙泊酚中长链脂肪乳注射剂，在临床拟用浓度或剂量条件下，采用最易产生抗体的给药途径腹腔注射给药后，豚鼠出现麻醉、死亡等现象。因此，建议根据品种特点进行预试验，调整试验动物、给药浓度、体积或给药速度，筛选出最适合的给药方案，充分暴露的同时兼顾结果判定。

　　试验操作影响安全性评价的质量。试验人员应密切关注试验体系是否严格遵守《药物非临床研究质量管理规范》以及标准操作规程，充分考虑可能影响试验结果判定的因素。《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中强调，化学药物试验过程中应进行受试样品分析，即是充分考虑样品质量稳定性对安全性评价的影响。

　　如果出现严重影响结果判定的情况，如给药机械损伤导致严重后果，不能因与给药操作有关就随意删减数据，应根据发生率和严重程度判断是否需要再次进行规范试验，尽量降低给药操作影响。在阐明其研究方法或技术科学、合理的前提下进行的安全性试验出现阳性结果时，首先应对结果进行甄别，结合药物自身特点，区分是否为药理作用、动物自发性病变或类过敏反应等。在排除上述因素后，应加入原研品对照组进行比较研究，以保证药物临床应用的安全有效性。结果出现与原研品不一致的安全性数据时，应结合仿制药的药学质控信息情况，重点关注杂质、辅料或理化性质等，对其合理性和必要性进行综合、全面的评价。

　　参比制剂的选择

　　特殊制剂的药动学比对试验或溶液型注射剂的刺激性、溶血性和过敏性试验在出现阳性结果时，需选择原研品作为参比制剂，进行比较研究。原研品如尚未进口，在原研企业证明其地产化药品与原研品的一致性后，也可以使用地产化药品作为参比制剂。如果无法获得原研品，则可采用在欧盟、美国、日本上市的已通过药学质量比对和/或临床生物等效性研究同品种仿制药。

　　豁免情况

　　目前，葡萄糖/氯化钠注射液、甘露醇注射液等药学质控简单，申请仿制注册时不需要提供溶血性、刺激性和过敏性试验资料。

　　仿制药在原研品上市的基础上进行开发，有利于降低用药支出，节约医疗费用，在保障健康和推动中国医疗卫生事业发展中发挥重要作用。保证仿制药的安全、有效、质量可控是临床应用的前提。非临床评价是仿制药制剂水平评价过程中的一个重要环节，侧面反映药学质量一致性，同时为临床研究和应用提供安全性信息。本文总结了仿制药注射剂的非临床评价相关内容及共性问题，但现有动物模型和试验方法尚存在一定的局限性，无法完全提示临床应用风险。因此，在评价仿制药的安全有效性时，应具体问题具体分析，针对药物的自身特点，结合药学和原研品临床信息进行评估。同时，鼓励采用更灵敏的新技术新方法用于非临床安全性评价，提高临床预测性。