发布时间：2021-06-08 热度：

　　注射剂按分散系统可分为溶液型、脂肪乳、混悬型、纳米制剂等，新剂型随临床需求仍处于不断开发中。注射剂的不良反应通常包括注射局部的刺激性以及由杂质、特殊辅料等引起的过敏反应等。此外，根据分散系统的不同，非溶液型的特殊制剂可能出现药物分散、释放、吸收和分布上的差异，如缓释制剂与原研品在释药速度和程度上的不一致、靶向制剂与原研品在组织分布上的不一致等，导致临床有效性和安全性出现问题。因此，非临床研究应结合受试物自身特点进行合理设计，具体问题具体分析，综合判断是否需要展开进一步试验对一致性进行确证，科学合理地进行评价。

　　下文将注射剂按分散系统分成溶液型注射剂和特殊注射剂，分别对仿制药的非临床研究要求进行综合。

　　溶液型注射剂

　　溶液型注射剂不涉及分散和释药等问题，非临床研究主要需要观察局部给药后引起局部和/或全身毒性反应，即溶血性、刺激性、过敏性试验，观察临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官和安全范围，属于注射剂的一般要求。

　　溶血性试验

　　注射剂直接进入血管、皮下或肌肉组织，可能引起免疫性溶血与非免疫性溶血。免疫性溶血是通过免疫反应产生抗体而引起的溶血，包括免疫球蛋白G(IgG)介导的Ⅱ型过敏反应以及IgG和免疫球蛋白M(IgM)介导的Ⅲ型过敏反应;非免疫性溶血包括药源性的氧化性溶血以及血液稳态的改变而出现的溶血和红细胞凝聚等。II型和III型过敏反应引起的溶血通常需要结合重复给药毒性试验中免疫病理改变综合评价。仿制药由于上市药物研究信息已知，常规可仅采用肉眼观察的体外试管法来检验受试物的溶血性。目前新技术如溶血率法可对溶血程度进行量化，并排除注射剂颜色等干扰，是非临床安全性评价中的推荐方法。

　　刺激性试验

　　刺激性试验主要观察按照临床拟用途径给药时，动物的血管、肌肉、皮肤等部位接触制剂后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等炎性病变，同时观察动物的一般状态、行为、体征等，进行局部与整体的综合评价。受试药物浓度不应低于临床拟用最高浓度，给药体积不应过小，同时注意给药次数、速度等对试验结果的影响。

　　肌肉刺激性试验通常选择兔、大鼠的股四头肌作为给药部位。采用同体左右侧自身对比法，末次给药后48～72h进行肉眼观察和局部组织病理学检查，通过刺激性反应分级评分，量化给药局部肌肉组织的病变程度。

　　兔耳缘静脉便于注射和观察，因此通常选择兔作为血管刺激性试验对象。可采用同体左右侧自身对比法。给药时间一般不超过7d，可设置恢复期14～21d。对给药局部及周围相关部位的反应进行肉眼观察和组织病理学检查。通过刺激性反应评分，综合判断受试物的血管刺激性及刺激性反应的可逆性和延迟性。按照我国现行的相关指导原则，静脉注射给药途径的注射剂若有药液渗漏造成血管外组织刺激性的担忧，可补充肌肉刺激性试验。日本等国家则考察静脉注射制剂对血管周的影响，在静脉注射部位周围皮下注射0.2mL药液，观察血管周刺激性反应。了解血管外刺激性反应的强弱及其恢复情况，可在药物使用说明中，特别提示准确静脉给药的必要性，指导临床安全用药。

　　注射剂皮下、皮内等途径给药的刺激性试验，应结合品种的具体情况和研究中发现的具体问题，采用合理的方法，以提供更有价值的试验结果，提高试验的临床预测性。

　　过敏性试验

　　过敏性是注射剂最常见、最严重的不良反应。过敏性试验观察动物注射给药后的全身或局部过敏反应。过敏反应分4型，包括由免疫球蛋白E(IgE)介导的速发型Ⅰ型、由IgG介导的细胞毒型或溶细胞型Ⅱ型、由IgG和IgM介导的免疫复合物型或血管炎型Ⅲ型以及由T淋巴细胞介导的迟发型或Ⅳ型。应根据药物的特点、临床适应证、给药方式、发生机制和影响因素等，确定进行何种过敏性试验。仿制化药注射剂通常局部给药后发挥全身作用，主要考察Ⅰ型过敏反应，包括全身过敏性反应试验和被动皮肤过敏反应试验，一般情况下仅进行主动全身过敏试验。某些抗生素或含有特殊辅料的注射剂，视具体情况考虑是否增加其他过敏性试验。

　　试验动物的选择上，主动全身过敏性试验通常选豚鼠，而被动皮肤过敏试验可选大鼠、小鼠和豚鼠。受试物给药剂量应包括临床拟用最大剂量或浓度，阴性对照组给予同体积的溶媒，阳性对照组给予合理的激发时间。