发布时间：2021-06-08 热度：

　　当今生物科学研究的不断突破带动了全球生物医药产业持续迅猛发展，各种创新技术的涌现为中国医药产业转型升级和参与国际竞争带来了历史性机遇。细胞与基因治疗领域在精准医学和个性化治疗中最具发展潜力，在政策和资本的助推下，中国相关的新兴企业不断崛起。

　　国内创新型生物治疗技术进展迅速，包括细胞治疗方法在内的新技术、新应用、新成果不断涌现，在多个领域显示出巨大的应用潜力，世界主要发达国家均将细胞和基因治疗作为医药领域重点支持和发展的方向，随着我国科研投入和技术实力的不断加强，国内开展的细胞和基因治疗临床研究逐年增加，对于相关产品产业化和临床应用的呼声也越来越高。

　　为进一步推动我国细胞和基因治疗产业的发展，研究和探讨细胞及基因治疗领域产业链上的重点问题，实现我国生物医药的全球创新和弯道超车.

　　所谓基因毒性杂质(也叫遗传毒杂质)，通常是指能够引起DNA突变、染色体断裂或者DNA重组的物质，可经适当基因毒性试验模型验证(如Ames试验)，与此同时，这类物质还可能导致肿瘤的发生。而基因毒性杂质的来源主要为原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物，此外，药物在合成、储存或者制剂过程中也可能因降解而产生基因毒性杂质。由于基因毒性杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变并导致染色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性，近年来对其关注也越来越重，欧盟、美国等药品监管机构也相继发布了关于基因毒和致癌性杂质的指导原则。

　　目前，大部分指导原则及文献将基因毒(遗传毒)杂质分为以下五类：

　　一、已知具有遗传毒性(致突变性)和致癌性的杂质，包括具有足够遗传毒性作用机制数据的已知动物致癌物和人类致癌物。

　　二、已知具有遗传毒性(致突变性)，但潜在致癌性未知的杂质，包括通过可靠的遗传毒性试验检测呈阳性的杂质，但是潜在致癌性未知。

　　三、具有警示结构，与API或未知潜在遗传毒性(致突变性)结构无关，包括依据知识可以促发遗传毒性警戒结构官能团的杂质，但是无试验数据。

　　四、具有与API有关的警示结构，包括具有与API结构相同的官能团杂质。

　　五、无警示结构或有足够证据证明无遗传毒性。

　　“警示结构”，起源于化合物结构与生物活性的关系研究，尤其是化学结构与毒理学活性之间的关系。化学物质中存在的某些功能基团或亚结构单元使其具备与生物体内功能性大分子发生反应的能力，从而表现出一定的生物活性。因此化学物质的特定基团或亚结构对其生理活性具有提示作用，就化合物的毒性而言，更确切的说是具有“警示”作用。

　　基因毒杂质通常来源于反应物结构中有卤代烷、二羟基硫酸盐、环氧化合物、肼、四甲基哌啶氧化物、芳香胺、硼酸等物质以及副反应结构中有磺酸酯、卤代烷、乙酰胺等物质，通过重新设计原料药合成路线(避免引入有问题的杂质)、修改相关工艺参数(去除此类杂质或将其降低至不显著的水平)、加深工艺理解(证明特定的遗传毒性杂质不会生产或可被有效去除)、进行毒性研究(论证可以杂质在设定的低浓度下不具有危害性)来将其去除。具体去除方法，通常有以下：

　　一、许多基因毒性杂质具有高反应活性，例如酰卤化合物，因其极易反应，使得在反应结果中监测它们几乎无实际意义。而且，如果有任何残留，可以通过某些方法有效地去除，如水淬灭或对所得产物的简单水洗。

　　二、有些基因毒性反应物很可能高度溶于所选择的溶剂，因此，当工艺中将反应产物分离为固体时，基因毒性反应物被残留在反应母液中而除去，这可进一步通过用一种基因毒性试剂易溶而反应产物不溶的溶剂洗涤滤饼，而彻底去除基因毒性反应物。

　　三、许多可能在典型的合成工艺中遇到的基因毒性物质是挥发性的，包括低分子量烷基卤、醛、氮/硫卤乙基芥。常用蒸馏方法来降低或完全去除存在的反应溶剂，因此也可有效地降低或消除残留的基因毒性杂质。

　　四、大部分API和中间体均具有潜在的电离(芳香胺是含能电离基团的潜在基因毒性物质的最好例子)，这种情况下，关注基因毒性物质和基质间可能存在的的电离度差异，便能通过改变水相的pH值并萃取有机相，来降低基因毒性杂质的水平。

　　五、重结晶是去除基因毒性杂质的最有效方法之一，采用该方法需要选择一种适合的溶剂，使API或中间体在高温情况下高度溶解，而冷却时几乎不溶。高温条件下通过过滤，去除不易溶于热溶剂的杂质，而较易溶于冷溶剂的杂质保留在冷却后的溶液中，通过过滤分离。