发布时间：2021-06-08 热度：

　　原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件、运输、使用和有效期/复检期的确定提供支持性信息。药物稳定性研究是运用科学的分析方法、原理对药品进行全面质量评估的过程，在药品整个生命周期中扮演着重要的角色。

　　药物不稳定的类型

　　从稳定性考察试验中发现，药物不稳定的类型基本可以分为三类，即物理不稳定性、化学不稳定性、生物不稳定性。

　　1、物理不稳定性

　　物理不稳定性主要是由于时间、温湿度等条件引起的性状方面发生的变化，如片剂表面出现黑点、变软、变脆、乳剂的分层；颗粒剂的结块等。

　　2、化学不稳定性

　　化学不稳定性系指药物由于化学反应（如水解、氧化等）引起的不稳定，如在考察过程中，由于水分增加、光照、氧气、原辅料相容性、药物和包装容器相容性等引起的药物降解，杂质增加，含量降低等。此外，生产过程中可能由于上述原因导致的晶型变化也是一个重要因素。相关的检测指标如有关物质、异构体、溶液澄清度与颜色、聚合物、含量、晶型等。

　　3、生物不稳定性

　　生物不稳定性主要是由于微生物污染等因素引起的不稳定，能够使药品变质、腐败。药品申报中的相关的检测指标如片剂至少需要在稳定性考察的初始和结束时间点进行微生物限度的考察。

　　稳定性的影响因素

　　药物本身的化学结构

　　药物结构在稳定性中是最重要的，有些药物结构中含有容易发生降解的基团，如酯键、共轭双键、硫醚键等，有时会发生水解、光照、氧化等降解，产生杂质。改变固体药物的性质、提高其稳定性的方法有提高熔点、选择不吸湿的晶型(晶体或成盐)、改变外部形态等方法。

　　辅料因素

　　辅料的化学结构、杂质、物理状态、含水量、颗粒大小、表面积、颗粒形态、主药与辅料的比例等都能够对稳定性产生影响。原辅料相容性研究日益重要，因为其能够在研究开发早期为辅料种类、型号、粒度等的选择提供参考或为工艺的选择提供参考，如选择干法工艺还是湿法工艺。

　　有些辅料通过短期的原辅料相容性试验是没有问题的，但是在经过3-6个月的加速试验后，可能就会出现新的降解杂质；而有时相容性研究虽然是有问题的，但调整比例后就没有问题了，如卡托普利(captopril)和硬脂酸镁不相容，但制备片剂时高含量药物的片剂(100mg)和硬脂酸镁是稳定的，而低含量药物的片剂(2mg)就明显表现出不相容性。因此原辅料相容性试验结果不能够完全代表真实情况下的稳定性。

　　有文献报道，辅料因素起到表面催化剂的作用，如水汽层改变药物pH值；和药物发生直接化学反应；药物与辅料的比例；药物粉末的混合和挤压填充既有反应组分的物理接触，又有囊材的渗滤作用包括多孔和扭转弯曲作用。物理混合和制粒时会表现出不稳定性；颗粒的大小和致密性等。

　　包材因素

　　包材对药物稳定性的影响也是非常重要的，一个好的包材不但可以方便患者使用，提高顺应性，也可以延长药物的贮藏时间，降低杂质量。有时我们用药时见到的铝塑包装、瓶装、袋装、铝塑+复合膜袋、双铝包装、铝塑+复合膜袋+干燥剂包装等都是为了保证或增强药物的稳定性。

　　选择不当则不会防止药物的降解，起不到保护作用，甚至起到反作用，导致安全性问题，如采用塑料包材，根据2012年版CFDA《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，应对塑料包装材料的安全性进行评价

　　光照因素

　　光稳定性考察的目的是了解原料药和制剂在一定的光照下是否会发生不可接受的变化。对光敏感的药物结构一般含有酚羟基、双键等，光照可以引起药物颜色的变化、杂质的增加，研发中对生产环境光的控制，检验中有关物质、含量、溶出度的测定方法也有避光的要求。此外，在药物的使用中也需要避光，如二氢吡啶类药物因结构中含有二氢吡啶环，所以对光不稳定，需要避光保存；顺铂注射液光稳定性很差，在光照下，顺铂注射液会发生光水合反应和光氧化还原反应，色泽变化表现为黄色加深，直至金属铂析出，滴注时需避光。

　　因此根据指导原则规定，在研发中有些对光敏感的输液，也需要考察使用时的光稳定性，如考察光照强度和照射时间的影响，可分别在自然光、白炽灯光短时间或长时间给药（结合使用说明书）下，考察杂质和含量的变化，根据结果确定是否需要避光输液或使用避光输液器或避光罩，为临床使用提供依据。

　　系统的光稳定性考察包括如下内容：原料药(如有必要),也包括未经包装的制剂、有内包装的制剂、上市包装的制剂。制剂的稳定性考察的时限以能评价该制剂在光照下是否发生可接受的变化(即未超过申请方制定的限度)为止,ICHQ1B《稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验指导原则》的流程如下，研发中具有一定的参考价值。

　　氧化因素

　　氧化反应是稳定性中的很复杂的一类降解，氧化过程比水解过程要复杂，往往不易明确的表达反应机理。药物氧化降解的结果包括颜色变深、形成沉淀，杂质增加等。很多药物都对氧敏感，氧化反应一般包括自由基的自氧化反应。氧化降解受光照、金属离子（铜离子、铁离子）、温湿度、溶液或者固体影响较大，比如有些药物API固体不敏感，而溶液状态就很敏感。酚类药物易被氧化，大多因为酚羟基变成醌式结构而呈黄棕色等。噻类药物如盐酸异丙嗪，在光、金属离子、氧等作用下，极易氧化变色。

　　温度因素

　　通常，温度增加，药物的降解速度增加，物理性状变化加快，有些药物需要控制在不同温度下，有的低温、有的室温、有的冷藏。

　　水分因素

　　药物的水解途径是一个常见降解途径，API中的水分或引湿性、辅料中的水分、制粒工艺中引入的水分、包材的防潮作用等都与药物的降解有关。对水分敏感的基团主要有酰胺键、酯键等，水解发生的难以与药物的结构、所处的pH微环境（酸、碱性）、外界贮藏温度有关，有的甚至于光、金属离子（铜离子、铁离子）、氧有关。

　　聚合因素

　　聚合可以由两个或两个以上的分子脱水聚合生产大分子，如药物本身产生的聚合如二聚体、三聚体；抗生物类药物的内源性杂质和外源性杂质。聚合也会使药物变色、杂质增加。

　　异构化因素

　　手性药物或者含有双键的药物，在稳定性过程中可能出现新的异构体，异构化类型可分为光学异构、几何异构。光学异构中有时产生外消旋化、差向异构化，如某些药物中异构体含量增加，需要在原料和制剂中进行异构体研究和控制，详见药典或指导原则。几何异构化中比较典型的是孟鲁司特，会产生顺反异构体，这两种异构体的活性是不同的。