发布时间：2021-06-08 热度：

　　因人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）三个地区仅包含了气候带Ⅰ和气候带Ⅱ，故在1993年10月协调的稳定性研究指导原则中设定长期试验的放置条件为25°C±2°C/60%RH±5%RH；后因ICH国家/地区的药品生产企业的产品普遍在全球多种气候的国家或地区上市，ICH于2003年2月修订了稳定性研究指导原则（Q1A/R2）中长期试验的放置条件，由25°C±2°C/60%RH±5%RH调整为25°C±2°C/60%RH±5%RH或30°C±2°C/65%RH±5%RH。

　　稳定性试验的类型

　　影响因素试验

　　影响因素试验主要包括考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，需要充分了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性。以及可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。

　　加速试验

　　加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。

　　长期试验

　　考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。此外，对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。

　　稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑

　　样品要求

　　稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。

　　考察项目的选择一般性原则

　　考察项目应能反映产品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。

　　原料药考察项目

　　考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。

　　制剂考察项目

　　制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。

　　制剂与包材相互作用考察

　　应考察制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验。通常是通过在加速和/或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。

　　最后，在手性药物的稳定性考察中，还有一个问题是：在原料药的稳定性中考察了立体构型的稳定性后，不再考察制剂中的立体构型稳定性。产生这一问题的根源是，既然已在原料药中对此问题做了充分的研究，就无必要在制剂中重复进行考察，尤其当原料药的结果显示立体构型比较稳定时。其实这一问题和在制剂中考察有关物质是一样的道理。有关物质检查作为反映质量变化的一个重要指标，在原料药与制剂的稳定性考察中，都是一个必须的质控指标。