发布时间：2021-06-08 热度：

　　随着基因重组和蛋白质工程技术的成熟，生物制药行业在全球范围内蓬勃发展。新药研发的复杂度逐步提升，尤其对生物制剂的研发因其影响因素众多，开发难度持续提高，随之而来的，新药研发生产的产业链也在不断复杂化、精细化，整个行业的生产制造体系迎来了巨大的挑战。

　　制剂研发的基本流程

　　与化学小分子药物相比，生物制剂稳定性较低且影响因素众多，涉及的制剂研发流程复杂（图1），例如，如何对蛋白质的高等结构（如二硫键和氨基酸芳香侧链）在复杂的制剂条件下进行表征；如何通过处方筛选，研制适宜的制剂提高药物的稳定性。另外，在药品封装过程，包材和施药器械上引入的外界颗粒也可能导致活性成分的吸附和聚集等。生物药对于制剂的研发、分析、生产、储存以及临床用药等诸多方面都提出了极大的挑战。

　　生物制剂的稳定性研究

　　为什么进行稳定性研究？

　　药物制剂的稳定性指药物制剂在生产、运输、贮藏、周转，直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。稳定性研究是贯穿于整个药品研发、临床、上市及上市后质量研究的重要内容，根据试验结果可制定产品有效期，同时为药品的生产工艺、制剂处方、包装材料、贮存、运输条件和质量标准的制订提供科学依据。

　　如何进行稳定性研究？

　　稳定性试验应根据产品的自身特性对试验条件进行摸索和优化。根据对各种影响因素的初步研究，重点考察产品敏感的条件，制定强制条件试验、加速和长期稳定性等方案，同时考察产品与包装材料的相容性。

　　原则上，稳定性研究应尽可能观察到或直至做到产品不合格为止，通过对稳定性结果的综合评估，应明确产品的敏感条件、降解途径、降解速率等信息。考察过程中根据产品自身特性合理制定方案，并对考察条件和时间点进行实时调整，以确保产品在整个有效期内安全有效。

　　运输稳定性

　　生物制剂在经历高温或冷冻时通常存在降解风险，运输过程可能超出其标识的储存温度条件，并涉及多种交通运输工具交替配送、环境变化及多次搬运等情况，通过试验，应确认产品在运输过程中处于拟定的保存条件下可以保持产品的稳定性，并评估产品在短暂的脱离拟定保存条件下对产品质量的影响。可从极端温度条件（模拟意外暴露）、高温和低温循环（模拟多次温度偏移）和运输危害研究三个方面进行考察。

　　包材相容性

　　考察包装材料与产品之间是否发生迁移或吸附等，进而影响产品质量与安全性。一般包括可提取物研究和相互作用研究。

　　提取实验

　　根据材料的性质和临床使用情况，采用适当的提取条件，对组件进行可提取物的研究。对可提取物波谱峰做定性分析、质谱解析，估算可提取物的水平，计算其每日暴露量进行初步风险评估，明确潜在的目标浸出物。

　　迁移实验

　　在产品拟定的接触方式及接触条件下（可与加速稳定性和/或长期稳定性试验一同考察），对组件材料迁移到产品中的浸出物进行研究，检测稳定性试验相应时间点产品中的浸出物，观察浸出物的变化趋势，并根据人每日最大摄入量、人每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure,PDE）、安全指数（浸出物检测最高浓度计算的每日最大摄入量与PDE的比值）等指标进行安全性评估。