发布时间：2021-06-08 热度：

　　自从1985年FDA批准了第1个用于抗肾移植排异反应的鼠源单克隆抗体muromonab-CD3后，单克隆抗体药物已经越来越广泛地用于包括癌症和自身免疫性疾病等多种疾病的治疗。在过去30多年间，单克隆抗体药物的研发进入了快速发展的阶段，仅2016年就有7种单克隆抗体(atezolizumab，olaratumab，reslizumab，ixekizumab，brodalumab，bezlo—toxumab和obiltoxaximab)药物被FDA批准上市。毫无疑问，治疗性单克隆抗体药物是当今生物制药领域发展最快的领域。

　　单克隆抗体药物研发中也存在诸多问题，其中包括单克隆抗体药物的贮存稳定性问题。单克隆抗体类药物为多结构域蛋白，与传统小分子药物相比，在贮存过程中容易发生聚集和降解等现象，会造成药品批间差异增大以及免疫原性改变等不良后果。通过合理设计制剂处方来稳定单克隆抗体是制药下游工艺中提高药物稳定性的重要方法，能达到增强单克隆抗体稳定性、降低聚体形成的目的。

　　单克隆抗体药物

　　单克隆抗体结构特征

　　单克隆抗体为多IgG，包括2条轻链和2条重链，轻链包括1个可变区(VL)和1个恒定区(CL)，重链包括1个可变区(VH)和3个恒定区(CHl，CH2，CH3)。轻链和重链靠CHl和CL之间的二硫键连接，其中轻链的VL，CL及重链的VH，CHI组成Fab片段。VH和VL各包含3个互补决定区(complementarity．deter．mining regions)CDRl，CDR2，CDR3，这3个CDR组成单克隆抗体的抗原结合部位，能够识别特异的抗原表位。重链的CH2和CH3构成Fc能够决定抗体在血清中的半衰期，并介导免疫反应，如激活补体依赖细胞毒性(complement dependent cytotoxicity，CDC)、介导细胞毒性作用(antibody-dependent cell—mediated cytotoxicity，ADCC)、细胞吞噬作用(anti—body-dependent cellular phagocytosis，ADCP)等。人体内有4种不同的IgG亚群(IgGl，IgG2，IgG3，IgG4)，其主要区别在于CHl和CH2之间的铰链大小、链内二硫键连接位置及数目。IgG不同亚群之间不仅结构不同，功能上也有区别。目前已上市的单克隆抗体药物亚型包括IgGl，IgG2或IgG4，这3类IgGs的Fc段能与Protein A结合，在实际生产中便于抗体纯化。相较于IgG2和IgG4，IgGl能够更加高效地介导ADCC和CDC作用。这些复杂的分子结构特征及其功能决定了其要维持抗体的稳定性，必须要考虑到处方成分和相应作用。

　　单克隆抗体作用机制

　　单克隆抗体能通过多种不同的机制达到治疗目的。已上市的单克隆抗体类药物中，靶向表皮生长因子信号通路的抗体，通常是通过直接靶向表皮生长因子受体，造成信号阻断(如cetuximab)，对肿瘤的生长起抑制作用。而另一些通过靶向B细胞／B细胞恶性肿瘤中表达的CD20的单克隆抗体(如rituximab)则是通过介导CDC，ADCC来介导靶细胞死亡。此外，还有一部分抗体能够调控免疫反应(如PD—L1抗体)，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。现将部分已上市单克隆抗体的类型、作用机制及其制剂处方等内容进行总结。

　　国科质检提示上述作用机制和对疾病疗效作用的实现，需要依赖于抗体结构维持区和功能区的完整性和特异性等。在生产过程中，还需要考虑将中间品、原液和制剂置于适当的处方、保存容器以及保存条件中，才能起到有效地保护这些结构和功能的作用，避免在此生产过程中丧失或不可逆的改变。通过筛选合理的制剂处方，可以适当提高单克隆抗体类药物在生产及贮存过程中的稳定性。总结已上市单克隆抗体的制剂处方，除活性成分外，按照处方成分的功能主要可以分为表面活性剂、赋形剂、离子类辅料、抗氧化剂以及其他成分。