发布时间：2021-06-08 热度：

　　新型冠状病毒肆虐，和人们对于未知疾病的一种与生俱来的恐惧，为所谓的“特效药”提供了滋养的土壤。那么，这些特效药是否真的如报道那样神奇？有了细胞水平和动物水平的验证就一定代表药物对于人体也同样有效？开发创新药物又有哪些必经的步骤？周期又有多长？

　　首先，什么是新药研发？

　　一种创新药物，从研发立项到最终上市，就如一次万里长征，需要经历实验室开发、药理毒理、临床试验、新药申报等漫长的“磨练”。有多漫长呢？

　　新药发现需要基于前期科学家发现的特定疾病相关的作用靶点，来寻找具有潜力的新化合物。

　　1)药物靶点发现:是什么引发了疾病?

　　这是所有工作的起点。只有明确了靶点（如酶、受体等），后续工作才能做到有的放矢。

　　2)先导化合物合成:如何设计先导化合物?

　　这是我的首次登场。大家都叫我“先导化合物（lead compound）”：是研究人员根据靶点的空间结构，借助计算机辅助药物设计，从虚拟化合物库中筛选出一系列可匹配的分子结构，进而合成这些化合物。

　　3)活性筛选与构效优化:如何确定最佳的候选药物?

　　不是所有先导化合物都能符合要求，在这个阶段需要通过体外细胞试验验证，初步筛选出活性高、毒性低的化合物，并根据构效关系进一步优化结构。

　　4)候选药物的选定

　　来到这个环节，我的名字被改为了“候选药物（candidate）”：是通过构效关系解析，筛选出能满足基本生物活性的最优化合物，进入药物开发阶段。

　　当我被选定为候选药物后，新药研发就进入了开发阶段。

　　这一阶段主要有两个目的：一是评估候选药物的药理毒理作用，以及药物的体内属性，包括吸收(Adsorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Excretion)等，即ADME。二是进行化学合成、制剂工艺、中试放大、质量控制、稳定性研究等，即CMC（Chemistry,Manufacture and Control）。

　　1)药理学研究

　　此时，候选药物经过一系列体外成药性评估以后，就来到了动物体内的验证，主要包括药效学和药动学研究。

　　药效学研究，主要是采用模型动物进行评估。如瑞德西韦（Remdesivir），在这个环节就需要证明在SARS、MERS等冠状病毒感染的动物模型中确定有效性及安全性。

　　药动学研究，需要明确研究药物在机体作用下所发生的变化与规律，包括药物的ADME，尤其是单、多次给药下血药浓度随时间变化的特征等。

　　2)毒理学研究

　　在明确模型动物中的药效活性以后，就需要那些可爱的小动物们为人类先行试验候选药物的安全性，主要包括啮齿类（如大鼠）和非啮齿类（如犬）两种动物中的急性毒性和长期毒性研究。当然有的药物要求比较严格，还需经历生殖毒性，致癌、致畸、致突变等试验的重重考验。

　　3)制剂开发

　　制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药口服吸收很差，就要开发为注射剂；有的药在胃酸里面会失去活性，就要开发为肠溶剂；有的药溶解性不佳，也要通过制剂工艺进行改进。

　　完成临床前研究之后，就要开始申请临床试验审批。

　　1)医学伦理审查

　　每一项临床研究，都需要遵循伦理原则。只有得到医学伦理委员会的审批同意后，我才能被用于人体试验。

　　2)IND审评

　　药品审评中心对我申报的临床前研究资料进行统一的专业审评。在此环节，审评不通过的几率也是蛮高的。

　　3)人类遗传资源申报

　　临床试验各相关方，只要涉及外资背景的，都要向国家科技部递交人类遗传资源申请。获得相应许可后，才能开展临床试验。

　　通过IND审批之后，接下来就可以开展临床试验了。“试验药物（又叫试验用药品）”是这一阶段新药的名字。这一过程是新药上市的关键阶段。

　　1)I期临床试验

　　这是整个药物研发历程中首次进入人体试验的阶段，安全性尤为重要。一般在健康受试者中进行，旨在找出人体能接受的安全药物剂量。

　　2)II期临床试验

　　通常在疾患受试者中开展，初步探索药物疗效与安全性。

　　3)III期临床试验

　　需要在大量的目标适应症疾患受试者中，进一步明确该药物的有效性和安全性。一般采取多中心、安慰剂（和/或标准治疗组）对照的随机盲法试验。此阶段试验是整个临床试验中最主要的一步，也是最耗时耗力的一环。

　　此时此刻，创新药物来到了最后一关——申请上市，这是大部分创新药物的审评通道，一般需要历时150个工作日；此外还有优先审评、加速审评等特殊审评模式，主要是鼓励药物创新和加快审查用于治疗严重或威胁生命疾病或尚未满足临床治疗需求的新药。