发布时间：2021-06-08 热度：

　　国家医药产业战略“转型升级”，民生和经济发展等对生物技术药物需求迫切；相对于传统药物，生物药物靶向精准，临床应用急需，市场巨大并且发展迅猛。但是，从技术角度看，生物技术药物本身结构组分和功能复杂，不稳定，工艺复杂，从而决定其成药难度大。同时，十三五国家重大新药创制专项提出了生物药研发及产业化，解决生物药制剂室温储存稳定性是当务之急。

　　生物药不稳定性因素如变性、聚集、吸附等物理降解；脱酰胺化、氧化、水解等化学降解；导致毒性、失活、免疫原性等的生物降解。影响生物药稳定性因素包括：分子结构、生物制剂、生产工艺/过程、原材料质量。通过生物药制剂技术确保产品稳定、安全、有效，解决在生产降解问题，开发使用方便的剂型（包括高浓度剂型），确定合适的药用包材及辅料可以增加生物药的稳定性。

　　生物制剂开发流程

　　1）确定目标产品属性

　　2）处方前研究

　　对药物分子结构进行全方位进行确证，开发出稳定性检测方法，开发强降解条件。

　　辅料越简单越好，越大众化越好；使用安全辅料（GRAS），最好已在类似制剂中有使用；使用的辅料不和蛋白反应，也和包材相容；不同缓冲对试剂功能不同，不仅要考虑pH，更多要考虑对稳定性影响；如选择冻干工艺就要要考虑缓冲液稳定性；使用的结构保护剂是保持天然构象的关键。

　　处方药物浓度的选择：高浓度适用于高剂量生物药适于病人自我给药，但是易发生聚集，粘度高，生产工艺复杂、注射反压过大，使用时损失增加，分析干扰性大。而低浓度适合于高活性生物药，不易聚集，剂量准确性差，容易产生吸附，要求较高的分析方法灵敏度。

　　生物类似药制剂开发可以和原研药不同，部分产品原制剂工艺、方法和标准过时，不一定拘泥于原研药制剂，生物类似药制剂开发过程考虑科学性、专利和市场。

　　3）处方筛选和确认

　　通过二至四轮单因素/多因素实验筛选20-100个处方进行工艺优化、通过稳健性验证候选10个左右处方，最终通过确认产品稳定性研究确定最终处方。

　　内包材考量

　　生物药内包材选择的形式有西林瓶、PFS、cartridge、双腔DCS。后续几种包材可以结合使用自动给药装置（auto-injectiondevice），不仅装载药物，更能发挥递药的作用。

　　选择合适的内包材需要考虑到药物吸附到包材表面对药物构象和剂量的影响，可渗出物（leachables）和可提取物（extractables），使用硅油时，考虑其对产品质量影响，同时硅油对药物疏水表面，药物安全性，对分析会产生干扰，也会造成乳光现象。金属钨的使用与考虑。根据药物的包材相容性数据选择合适的内包材。