发布时间：2021-06-08 热度：

　　在药品研发中，如何证实药品安全有效应该是研发人员始终关注的问题；而药品质量的稳定可控又是保证其安全有效的前提与基础。如果一个药品的质量不能达到稳定与可控，在使用时这一药品就不可能始终安全、有效，也就不能被批准上市。保证药品质量稳定可控，药品的纯度是一个重点。如何确定杂质的限度是药学研究人员与审评人员不能回避的关键问题，该限度的制订是否科学、合理，直接关系到药品的安全性与质量。药品在临床使用中产生的不良反应除与该药品本身的药理活性有关外，也有一部分与药品中所混入的其它杂质有关。例如，通过我国药学科技工作者数十年的努力，基本上确定青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以在研发过程中一定要对药品中的杂质进行全面研究，并将杂质完全准确地控制在一个合理的范围之内。

　　尽管杂质限度的确定对于药品研发非常重要，但国内药品研发的现实情况并不令人乐观。从近几年的新药申报情况分析，在杂质的研究与限度确定方面存在着较多的问题，主要表现为：部分药品研究单位对杂质研究的重要性了解不深；标准中对杂质的控制不够全面与准确；制订杂质限度时考虑问题不够全面，很少

　　考虑杂质对药品安全性的不良影响；即使在杂质的含量明显超出正常工艺所允许的范围时，也不注意对现有的处方与工艺进行必要的优化，以降低杂质的限度。

　　◆杂质的分类

　　药品中的杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。

　　有机杂质是指在药品的生产与储存过程中产生的杂质，这些杂质可以是已知的、未知的、挥发性的或不挥发性的杂质，主要包括：降解产物、聚合物、原料药与辅料或内包材的反应产物、以及原料药制备过程中引入的起始原料、副产物、中间体、反应试剂、配位体与催化剂。由于这些杂质的化学结构与产品分子类似或具渊源关系，所以通常称之为有关物质。

　　无机杂质是指在药品的生产过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体与催化剂、重金属或其它残留的金属、无机盐、过滤助剂、活性炭等其它物质。

　　残留溶剂是指在原料药及制剂的生产过程中使用的有机溶剂。

　　对于生产过程中引入的外来污染物，可通过“良好的生产规范”（GMP）来控制，故不属于本文所说的杂质范畴。原料药的不同晶型也不属于本文的讨论范畴。本文只谈有机杂质与无机杂质的限度确定。

　　◆有机杂质限度的确定

　　总的来说，在制订质量标准中杂质的限度时，应考虑以下因素：首先是杂质的安全性，尤其是对于有药理活性或毒性的杂质；其次是生产的可行性与正常的波动范围；另外，还要考虑药品本身的稳定性。由于创新药与仿制药在研究思路上的差异，杂质限度的确定方法也不同。

　　一、创新药

　　在此，创新药是指国内外均未上市、而完全以自己的研究结果来申报的新的化学实体及其制剂。按照新药研发的一般模式，此类创新药的研发一般需经过化合物的合成、药效学初筛、较大规模的合成、毒理研究、制剂研究、临床研究、原料药与制剂工艺的优化等一系列步骤。杂质的研究工作将贯穿于药品研发的整个过程，其限度的确定与毒理研究及临床研究的结果息息相关。

　　在创新药的研究中，需通过一系列的药理毒理及临床研究来验证该药品的安全有效性，而研究所用的样品就包含一定种类与数量的杂质，如果在这些研究中并未反映出明显的毒副作用，或经分析认定该毒副作用与杂质无关，则在安全性方面可认为该杂质的限度已经过了合理的验证。如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的范围内，则根据试验样品中该杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。并且随着研究工作的逐步深入，制备工艺的优化，产品纯度会越来越高。申报上市时杂质的限度已远低于研究初期杂质的含量，再结合稳定性考察中效期末产品的杂质情况来确定杂质限度，其依据就比较充分，患者用药的安全性也就更有保障。

　　所以对于创新药，可通过以下步骤来确定杂质的限度。如果在安全性研究与临床研究中，并未反映出杂质具有明显的毒副作用，则在制定杂质限度时只需考虑生产与稳定性的结果。具体如下：首先应选用合适的分析方法对所有批次产品的杂质进行检测，并完整地记录各批次样品的批号与批量、生产日期与地点、生产工艺、单个杂质及总杂质的含量、产品的用途（如临床研究，急毒、长毒研究，稳定性研究等），对于制剂，还应包括原料药的批号等。为了使以上批次的产品更有代表性，除了要提供所有小试规模的产品外，至少还应包括一定数量中试规模的产品，然后对工艺基本稳定以后的产品的杂质进行统计处理，计算出杂质含量的标准偏差值。一般认为，标准偏差三倍以内的杂质含量的变化都在正常的波动范围内。再根据稳定性考察的数据确定出杂质的限度。只要该限度不大于安全性研究与临床研究用样品的杂质含量，这一限度就是安全的，也是合理的。

　　如果安全性研究或临床研究反映出杂质具有明显的毒副作用，则该杂质的限度将只能根据安全性研究的结果制订，并根据该杂质的来源，采取相应的措施尽量降低其含量。