发布时间：2021-06-08 热度：

　　缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。

　　缓控释制剂的共同特点是用药后能在较长时间内持续释放药物，使药物按适当的速度缓慢进入体内，从而使血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围引起的不良反应，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。

　　常用的体外评价方法也就是体外溶出释放度的测定，即通过模拟人体消化道，对制剂中药物释放的程度和速度进行测定；体外溶出释放度的测定既是口服缓控释制剂处方工艺筛选的重要指标，也是有效控制产品质量的重要指标。在研发阶段，应考察药物在不同条件下(不同介质、不同方法、不同转速)下的释放度，以充分了解药物的释药特性，同时为后期确定质量标准中采用的释放度测定方法提供依据。

　　测定溶出度的仪器首选I法(篮法)或II法(桨法)，采用药典规定的转速(如篮法100rpm、桨法50-75rpm)。某些情况洗，可使用III法(往复筒法)或IV法(流通池法)。

　　体内评价

　　药物在体内的评价常用生物利用度与生物等效性作为指标，其中，生物利用度是指药物经吸收进入人体循环的速度与程度，描述了口服药物由胃肠道吸收并经过肝脏最终到达体循环血液中的药量与口服剂量的比值；生物等效性(即BE试验)是指药学等效制剂或可替换药物，在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。

　　体内外相关性IVIVC

　　体内外相关性(in vitro-in viv cocorrelation,IVIVC)是将药物剂型体外的释药情况与其体内相应的应答关联起来，用数学模型描述药物体外性质(药物溶出的速率或程度)与体内特性(血药浓度或药物吸收量)的关系。

　　IVIVC模型的创建主要是通过体外溶出度检查方法来替代人体生物等效性研究，这一目的主要体现在两方面：一、在初期批准阶段或批准前后发生某些变更(如制剂、设备、工艺和生产产地变更)时，可用IVIVC模型的相关指标替代体内BE试验；二、依据IVIVC模型制定溶出度质量标准。

　　BE豁免

　　BE豁免有多种方式，有基于BCS分类豁免、有基于处方组成等要求可申请豁免，通过建立IVIVC也可申请BE豁免，且其豁免范围远大于前两种，如生产场地改变、工艺改变、非控释辅料的改变或剔除、控释辅料的改变、新增规格，具体内容及实施操作可参见FDA相关指南。一般建立了IVIVC的药物，无需再进行多条溶出释放曲线(如Water、pH6.8缓冲液、0.1 N HCl)相似性的比较即可获得豁免。

　　溶出度质量标准的建立

　　许多药典规定的溶出度质量标准似乎并没有什么体内或临床的意义，似乎仅为了使自己的产品质量符合要求而制定的。IVIVC建立后，体外溶出释放度质量标准不仅可以用于批间质量的控制，还使之具有体内相关性的意义。

　　对于A级IVIVC模型而言，溶出度质量标准的建立应符合以下几点：

　　根据数据的平均值确定质量标准；

　　在溶出度质量标准中至少应设定三个时间点，以体现溶出过程中的早期、中期和末期的溶出特点。FDA建立最后一个时间点应选择溶出量达到80%以上的时间；也可参考PMDA中的t30%、t50%、t80%；

　　采用卷积分或其他适当的建模计算方法绘制血药浓度-时间曲线，并确定在试验中，比较采用释放度标准所能允许的最快和最慢释放速率的批次分别预测得到的Cmax和AUC，两者的最大差异是否不超过20%。